Samenvatting

Achtergrond

De recente controverse over cardiale veiligheid van glitazonen heeft opnieuw de aandacht getrokken op de hoge prevalentie van hartfalen bij diabetespatiënten (24 tot 44% van de volwassen diabetici (1)). Tot nu toe was er nog geen overzicht gepubliceerd van de beschikbare literatuur, waarbij de verschillende orale antidiabetica (insuline, orale antidiabetica) vergeleken werden op vlak van hun negatieve of eventueel beschermende effect op hartfalen.

Methodologie

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE, Health-STAR, EMBASE, CINAHL, IPA, Allied and Complementary Medicine,
• Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science
• literatuurlijsten, experten en auteurs van publicaties.

Geselecteerde studies

• RCT’s of vergelijkende cohortstudies die de invloed onderzoeken van antidiabetica op mortaliteit en hospitalisatie bij patiënten met diabetes en hartfalen
• 8 studies geselecteerd.

Bestudeerde populatie

• Diabetespatiënten met hartfalen zonder vermelding van hun karakteristieken.

Uitkomstmeting

• uitkomstmaten van de studies: mortaliteit, hospitalisatie omwille van elke mogelijke oorzaak, hospitalisatie omwille van hartfalen
• analyse volgens random effects model in geval van heterogeniteit (I² test van Higgins).

Resultaten

zie tabel

Tabel: Resultaten van verschillende mogelijke meta-analyses* en van de studies (statistisch significante resultaten in vet gedrukt).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat metformine het enige antidiabeticum is zonder nadelig effect voor diabetespatiënten met hartfalen. Metformine doet de globale mortaliteit dalen in twee van de drie studies.

Financiering van de studie

Canadian Institutes for Health Research en andere wetenschappelijke fondsen. Twee auteurs zijn titularis van een gesubsidieerde leerstoel door de firma’s Merck, Frost en Aventis. De sponsors zijn in geen enkel stadium van het onderzoek tussengekomen.

Belangenvermenging van de auteurs

Geen enkele vermeld.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De auteurs van deze meta-analyse hebben een correct protocol opgezet: uitgebreide zoektocht in de literatuur en bij experten (maar met een mogelijke publicatie- of selectiebias zoals de auteurs zelf opmerken), evaluatie van de kwaliteit van de studies met de gevalideerde criteria van Downs en correcte data-extractie. Het resultaat is echter afhankelijk van de studies die voor de onderzochte uitkomstmaten beschikbaar zijn: één RCT, twee post-hoc subgroepanalyses van een RCT, vier retrospectieve cohortstudies, één prospectieve cohortstudie, wat een risico van confounders met zich meebrengt. Deze studies zijn dikwijls (per onderzocht geneesmiddel) té heterogeen om een meta-analyse te kunnen uitvoeren. Dat beperkt het globale nut van deze publicatie. De resultaten zijn voor niet-ingewijden zeer complex weergegeven, maar dat weerspiegelt tegelijkertijd de kwaliteit van het analysewerk. De interobserverovereenkomst voor inclusie van de studies is zeer goed (kappawaarde=0,84). Wanneer de gegevens het toelaten, wordt een multivariate correctie toegepast (gecorrigeerde HR). Alle geïncludeerde studies zijn recent (van de voorbije twee jaar) en hebben, waar de auteurs het vermelden, een relatief korte studieduur (één of twee jaar) voor de onderzochte uitkomstmaten.

Analyse van de resultaten

Gegevens over patiëntenkarakteristieken in de verschillende studies ontbreken; slechts enkele studies voeren een multivariate analyse uit die enige correctie garandeert. Het is moeilijk een besluit te trekken uit de cohortstudies: het is mogelijk dat vooral bij personen met een méér geëvolueerde diabetes of een geassocieerde vasculaire ziekte of beide, bij voorkeur een behandeling met insuline (i.p.v. met andere antidiabetica) werd ingesteld. Wat betreft insuline is er slechts één studie met een uitgebreide multivariate analyse voor belangrijke klinische variabelen. Iin deze studie is de mortaliteit niet hoger met insuline dan met andere antidiabetica.

Metformine was vroeger formeel tegenaangewezen in geval van hartfalen. Deze contra-indicatie is nu opgegeven mits inachtneming van een zorgvuldige opvolging. Met metformine daalt het aantal hospitalisaties voor eender welke oorzaak (statistisch significant in één meta-analyse), maar dat blijft moeilijk te interpreteren vooral met betrekking tot hartfalen.

Thiazolidinediones zijn in heel wat studies onderzocht (zie volgende paragraaf).

Voor hypoglykemiërende sulfamiden zijn de resultaten van de twee beschikbare studies tegenstrijdig. De meta-analyse hiervan toont geen verschil in risico tussen hypoglykemiërende sufamiden en andere behandelingen.

Een controverse blijft bestaan over het streef-HbA1c bij diabetespatiënten met hartfalen: bij hen zou strikte controle (HbA1c ≤ 7%) kunnen leiden tot minder goede overleving vergeleken met minder strikte controle (2). Het is dus niet mogelijk om te bepalen of de vastgestelde gebeurtenissen eerder het gevolg zijn van een lopende behandeling met antidiabetica dan wel van de bereikte diabetescontrole. Het gebrek aan gegevens over de co-behandeling (o.a. voor hartfalen) draagt ook bij tot de onzekere conclusies.

De resultaten in perspectief

Zoals de auteurs onderlijnen, zijn er weinig studies die antidiabetica onderling vergelijken bij personen met diabetes en hartfalen, een associatie die nochtans frequent voorkomt. De auteurs verwijzen naar een andere studie bij volwassen diabetici in de VS, waarbij een prevalentie wordt vermeld van 24 tot 44%. We weten echter niet welke criteria men gebruikte voor het stellen van de diagnose. Ter herinnering: de definitie voor stadium I van de New York Heart Association (NYHA I) is: aanwezigheid van minimale klachten zonder activiteitenbeperking. Hoeveel van onze diabetespatiënten bevinden zich in dit stadium van niet ontdekt hartfalen? Moeten wij deze patiënten opsporen om vervolgens hun antidiabetische behandeling aan te passen? De huidige studie helpt ons niet om deze vraag te beantwoorden. Het was evenmin de bedoeling om het risico van hartfalen onder een antidiabetische behandeling te onderzoeken. Andere meta-analyses met glitazonen gaan wel in op dit aspect: één meta-analyse voor pioglitazon (3) en meerdere meta-analyses voor rosiglitazon (4). Lipscombe et al. vergeleken recent in een omvangrijke case-control studie (n=159 026 Canadese diabetespatiënten met een leeftijd van minstens 66 jaar (5)) thiazolidinediones in monotherapie met andere combinaties van orale antidiabetica. Zij stellen na 3,8 jaar vast dat thiazolidines het risico verhogen van hartfalen (risk ratio 1,60; 95% BI 1,21 tot 2,10; p < 0,001), acuut myocardinfarct (risk ratio 1,40; 95% BI 1,05 tot 1,86; p= 0,02) en overlijden (risk ratio 1,29; 95% BI 1,02 tot 1,62; p=0,03). In de hier besproken studie lijkt het verhoogde risico zich te beperken tot rosiglitazon.

Besluit

Deze systematische review, die slechts zeer gedeeltelijke meta-analyses van hoofdzakelijk observationele studies mogelijk maakt, toont aan dat voor diabetespatiënten met hartfalen metformine het enige antidiabeticum is zonder nadelig effect. Op basis van de huidige literatuurgegevens kunnen we onvoldoende bepalen wat bij deze patiënten de beste aanpak is om glykemiecontrole te bekomen. We weten wel dat rosiglitazon het risico van hospitalisatie omwille van hartfalen verhoogt, maar geen invloed heeft op de globale mortaliteit.

Download het volledige, oorspronkelijke artikel uit de BMJ

Referenties

1. Fonarow GC. Approach to the management of diabetic patients with heart failure: role of thiazolidinediones. Am Heart J 2004;148:551-8.
2. Eshagian S, Horwich TB, Fonarow GC. An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure. Am Heart J 2006;151:91.
3. Chevalier P. Pioglitazon: cardiovasculair risico vergeleken met rosiglitazon en andere orale antidiabetica. Minerva 2008;7(1):2-3.
4. Chevalier P. De cardiovasculaire risico’s van rosiglitazon. Minerva 2007;6(8):126-7.
5. Lipscombe LL, Gomes T, Lévesque LE, et al. Thiazolidinediones and cardiovascular outcomes in older patients with diabetes. JAMA 2007;298:2634-43.