Samenvatting

Achtergrond

Het is voldoende aangetoond dat een vroege diagnose en de onderdrukking van de ontstekingsactiviteit de prognose van reumatoïde artritis gunstig beïnvloedt (1). Op lange termijn echter veroorzaken hoge dagdoses corticosteroïden belangrijke neveneffecten. Tijdelijk gebruik van hogere doses steroïden in een vroeg stadium van reumatoïde artritis heeft een positief effect (2,3). Het langetermijneffect van een lage dosis corticosteroïden in monotherapie of in combinatie met DMARD’s op ziekte en gewrichtsschade staat nog ter discussie (4,5).

Bestudeerde populatie

Patiënten tussen 18 en 80 jaar met recent (< 1 jaar) gediagnosticeerde (volgens de criteria van de American College of Rheumatology) actieve (DAS 28-score >3) reumatoide artritis en waarbij reeds een DMARD gestart werd, kwamen in aanmerking voor inclusie. Exclusie-criteria waren: contra-indicaties voor corticosteroïden, eerder gebruik van corticosteroïden of DMARD’s, osteoporose (aangetoond met botdensitometrie) en osteoporotische fracturen. Uiteindelijk werden 250 patiënten met een gemiddelde leeftijd tussen 51 en 59 jaar, waaronder 65% vrouwen, in de studie opgenomen. De gemiddelde ziekteduur was 5,8 tot 6,5 maanden en de gemiddelde DAS 28-score was in beide groepen ongeveer 5,3 (SD 1,1). Ruim 50% van de deelnemers startte met methotrexaat en ongeveer 35% met sulfasalazine.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter, open label, gerandomiseerde studie werden de deelnemers gedurende twee jaar verdeeld in een groep die naast een DMARD dagelijks 7,5 mg prednisolon kreeg (n=119) en een groep die enkel een DMARD kreeg (n=131). Bij alle patiënten werd bij aanvang, na één en na twee jaar een radiografie van handen en voeten gemaakt die werd geëvalueerd met de Sharp-score. Klinisch werden de patiënten geëvalueerd na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het verschil na twee jaar tussen beide groepen in gewrichtsschade ter hoogte van handen en voeten. Secundaire uitkomstmaten waren de verschillen na twee jaar in ziekteactiviteit en functie gemeten respectievelijk met de DAS 28-score en de Health Assessment Questionnaire (HAQ). De HAQ analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Acht deelnemers vielen uit de studie. In de prednisolongroep staakten acht patiënten de inname en in de controlegroep startten zeven patiënten toch met prednisolon. In beide groepen stopte ongeveer 16% van de deelnemers hun DMARD: 44% in de prednisolon- en 65% in de controlegroep gebruikte NSAID’s. Na twee jaar was de totale Sharp-score significant meer toegenomen in de controle- versus de prednisolongroep (+3,5 punten (IQR 0,5-10) versus +1,8 (interkwartiele afstand is een maat voor de spreiding van waarnemingen in een studie. Dit is het verschil tussen de derde en de eerste kwartiel (P75 en P25) en beschrijft de grenzen waartussen de middelste 50% van de waarnemingen liggen.">IQR 0,5-6,0); p=0,019). Het verschil in toename was significant voor erosie, maar niet voor gewrichtsspleetvernauwing. Na twee jaar had 55,5% van de patiënten in de prednisolongroep versus 32,8% in de controlegroep (p<0,0005) ziekteremissie bereikt (gedefinieerd als DAS 28-score <2,6). De HAQindex daalde significant meer in de prednisolongroep. Botdensiteit evolueerde gelijk in beide groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat bij vroege reumatoïde artritis de toevoeging van een lage dosis prednisolon aan een DMARD zowel de evolutie van de ziekteactiviteit als de gewrichtsschade gunstig beïnvloedt en dit zonder belangrijke nevenwerkingen.

Financiering

Swedish Rheumatism Association, ‘80-Year Foundation of King Gustaf V’, ‘Ugglas Foundation’, ‘Börje Dahlins Foundation’, ‘Gorthon Foundation’ en ‘Stiftelsen för Rörelsehindrade i Skane’

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Methodologie

Dit onderzoek legt de nadruk op een vroege en intensieve behandeling van reumatoïde artritis in een combinatietherapie, waarvan de effectiviteit in vroegere publicaties reeds onomstotelijk werd aangetoond (1). Het nadeel van een niet-placebogecontroleerd open onderzoek dient afgewogen te worden tegen het feit dat die opzet toelaat dicht bij de klinische praktijk te blijven. Dat komt zeker de relevantie van het onderzoek ten goede. Het feit dat 131 patiënten uit de oorspronkelijke cohort van 840 patiënten niet deelnamen aan de studie, omdat ze voorheen reeds steroïden kregen van hun behandelende arts, benadrukt dat het gebruik van steroïden verbreid is in de dagelijkse praktijk, zij het dan niet als deel van een vaste therapeutische strategie, maar als een tijdelijke of intermitterende noodingreep bij veel klachten. Ook het feit dat het type van gekozen DMARD (±50% methotrexaat; ±35% sulfasalazine) vrijgelaten werd, illustreert de bekommernis om nauw aan te leunen bij de dagelijkse praktijk en komt de externe validiteit van de studiepopulatie ten goede. Dat de groep die niet met een corticosteroïd werd behandeld meer intra-articulaire steroïden en NSAID’s kreeg, maakt het resultaat nog relevanter. De radiologie werd daarenboven blind gescoord, wat een sterk punt is voor de interpretatie van de primaire uitkomstmaat. Bij de interpretatie van de secundaire uitkomstmaten moet men echter voorzichtiger tewerk gaan. De grootste tekortkoming van de onderzoeksvraag en -opzet is waarschijnlijk het feit dat niet verder gekeken wordt dan twee jaar. In andere studies lijkt het effect op radiologie immers verloren te gaan wanneer men de lage dosis steroïden stopt (6). De resultaten van remissie op twee jaar zijn ook geen medicatievrije remissies, want patiënten krijgen nog steeds hun prednisolon. Overigens stopten in beide groepen meer patiënten met DMARD dan met prednisolon. Een recente studie van Jacobs et al.suggereert toch een blijvend effect op de radiologische evolutie wanneer lage dosis steroïden gestopt worden, maar de studie includeerde slechts weinig patiënten en de uitkomst werd berekend op basis van een post-hocanalyse (7). Aangezien de cumulatieve dosis van steroïden op lange termijn belangrijk lijkt voor de nevenwerkingen, blijft het risico van fracturen een gegeven om kritisch te bekijken. Botdensiteit is bij steroïdosteoporose niet de perfecte marker om het risico van de harde uitkomst, namelijk fracturen, in te schatten. Andere kritische bemerkingen zijn de relatief lage gemiddelde weekdoses van methotrexaat (±11 mg/week) in beide groepen en het feit dat de DAS-28 zeker geen perfect instrument is om remissie te meten. Desalniettemin zijn de resultaten belangrijk.

Belang van vroege corticosteroïdtherapie

Het effect van vroege combinatietherapie met corticosteroïden in een remissie-inductie strategie werd reeds aangetoond in het COBRA-onderzoek (3). Tijdens deze studie zag men dat een tijdelijke hoge dosis steroïden (gestopt na zes maanden behandeling) toegevoegd aan een combinatie met salazopyrine (2000 mg/dag) en lage dosis methotrexaat (7,5 mg/week) duidelijk beter was dan een behandeling met salazopyrine alleen voor ziekteactiviteit en röntgenscores. Het effect op de röntgenschade was na vijf jaar nog zichtbaar en dat suggereerde het principe van een ‘window of opportunity’ in vroege behandeling van reumatoïde artritis. Daar waar in dit onderzoek de steroïden na zes maanden gestopt werden, wordt in het hier besproken artikel de steroïdbehandeling voortgezet.

Een meer dynamisch onderzoek dat bij het COBRAonderzoek aansluit, werd recent gerapporteerd in de BeSt-studie, die de relevantie van vroege intensieve ziektecontrole nog meer in het licht stelt en aantoont dat vroege combinatietherapie met steroïden vergelijkbare resultaten geeft als vroege combinatietherapie met de duurdere TNF-blokkers (8). Daarbij zijn de resultaten van de BeSt-studie enerzijds een pleidooi voor het gebruik van combinatietherapie in een remissie- inductie strategie (en dus niet meer van enkelvoudige DMARD-therapie in vroege reumatoïde artritis). Anderzijds toont het onderzoek aan dat het belangrijk is de ziekteactiviteit nauwgezet te meten tijdens de follow-up en biedt de studie de nodige argumenten om niet meer tevreden te zijn met matige controle van ziekteactiviteit.

Dat vroege intensieve therapie van reumatoïde artritis noodzakelijk is, is nu bijna tien jaar bekend; dat staat echter in contrast met de vaststelling dat ze nog steeds geen algemene ingang heeft gevonden in de dagelijkse praktijk. De perceptie van artsen en patiënten over corticosteroïden en intensievere combinatietherapie is uit vrees voor nevenwerkingen vaak nog negatief. Alle literatuur toont nochtans aan dat juist het gebruik van een remissie-inductie strategie en een nauwgezette follow-up een belangrijk effect kan geven (zeker al aangetoond op middellange termijn) en dat zonder grote nevenwerkingen. Het bestuderen van de arts- en patiëntperceptie over steroïden en vroeg intensieve therapie, alsook het remediëren hiervan, verdient verdere studie. Waarschijnlijk zijn er geen ‘marketingbudgetten’ voor die relatief goedkope therapie in tegenstelling tot de duurdere nieuwe opties, zoals de biologics en TNF-α-inhibitoren.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten met reumatoïde artritis een lage dosis prednisolon (7,5 mg/dag), toegevoegd aan een behandeling met een DMARD, na twee jaar leidt tot een vertraagde radiologische progressie en meer remissie met weinig neveneffecten. Deze studie had een open-labelopzet, zodat vertekening van de resultaten mogelijk is, maar de pragmatische opzet leunt goed aan bij de dagelijkse praktijk. Op basis van de momenteel beschikbare evidentie verdient deze strategie met laag gedoseerde corticosteroïden en een intensievere opvolging van de ziekteactiviteit meer navolging in de praktijk. Meer onderzoek is nodig om te bepalen of en wanneer met de toegevoegde corticosteroïdbehandeling gestopt kan worden.

1. Mielants H. Combinatietherapie bij reuma. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(5):216-21.
2. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309-18.
3. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-56.
4. Capell HA, Madhok R, Hunter JA, et al. Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone for rheumatoid arthritis: results of a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2004;63:797-803.
5. Kirwan JR, and the Arthritis and Rheumatism Council Low-dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995;333:142-6.
6. Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR, and the Arthritis and Rheumatism Council Low-dose Glucocorticoid Study Group. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37:930-6.
7. Jacobs JWG, van Everdingen AA, Verstappen SMM, Bijlsma JWJ. Follow up radiographic data on patients with rheumatoid arthritis who participated in a two-year trial of prednisone therapy or placebo. Arthritis Rheum 2006; 54:1422-28.
8. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.

Methotrexaat: Ledertrexate®, Emthexate®

Sulfasalazine: Salazopyrine®

Prednisolon: Niet in orale vorm verkrijgbaar in België