Samenvatting

Achtergrond

In de Verenigde Staten is men sinds 2004 gestart met het systematisch vaccineren van kinderen tussen zes en 23 maanden. Dit wil men uitbreiden naar schoolgaande kinderen. Op die manier hoopt men het aantal patiënten met influenza, het aantal besmettingen, de mortaliteit van ouderen en de medische en economische kosten te reduceren. In een Cochrane review over het effect van influenzavaccinatie bij gezonde volwassenen bleek de werkzaamheid van een geneesmiddel of interventie verwijst naar het gunstige effect ervan in optimale omstandigheden. De werkzaamheid wordt idealiter vastgesteld in een randomised controlled trial (RCT).">werkzaamheid groter te zijn dan de doeltreffendheid van een geneesmiddel of interventie verwijst naar de mate waarin het doel van de behandeling wordt bereikt in de alledaagse praktijk (dat wil zeggen buiten de condities van een klinisch-epidemiologisch onderzoek).">doeltreffendheid.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in de Cochrane Library, Medline, Embase, Biological Abstracts en de Science Citation Index tot juni 2004. Zonodig werd contact opgenomen met fabrikanten van vaccins en auteurs van relevante artikels.

Geselecteerde studies

Men zocht naar gerandomiseerde klinische studies (RCT’s), cohortstudies en case-control studies die bij kinderen jonger dan zestien jaar het effect onderzochten van een griepvaccin (ongeacht dosering, bereiding of toedieningschema) versus placebo of geen interventie. Veertien RCT’s (en een RCT over intra-epidemische vaccinatie), acht cohortstudies en een case-control studie werden geselecteerd.

Onderzoekspopulatie

Kinderen van zestien jaar of jonger

Uitkomstmeting

De primaire uitkomst was werkzaamheid (aantal door labo-onderzoek, virusisolatie en/of serologisch bevestigde influenzagevallen), doeltreffendheid (aantal klinisch vastgestelde griepale syndromen tot een jaar na vaccinatie), aantal ziekenhuisopnames en aantal sterfgevallen door griep en andere ziekte-indicatoren van griep. Homogene studies werden opgenomen in een meta-analyse.

Resultaten

Levend afgezwakte influenzavaccins hadden een werkzaamheid van 79% (95% BI 48 tot 92) en een doeltreffendheid van 38% (95% BI 33 tot 43) vergeleken met placebo of geen immunisatie bij kinderen ouder dan twee jaar. Met deze vaccins werden bij kinderen jonger dan twee jaar geen studies uitgevoerd. De werkzaamheid en doeltreffendheid van dode geïnactiveerde vaccins was lager dan die van levend afgezwakte vaccins: respectievelijk 65% (95% BI 47 tot 76) en 28% (95% BI 22 tot 33). Bij kinderen jonger dan twee jaar was de doeltreffendheid niet significant. De resultaten in de cohortstudies waren vergelijkbaar met deze van de RCT’s. Het influenzavaccin gaf enkel een verbetering in lang schoolverzuim (RR 0,14; 95% BI 0,07 tot 0,27). Men kon geen verbetering vaststellen in het aantal secundaire griepgevallen, lage luchtweginfecties, acute otitis media en ziekenhuisopnames.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat influenzavaccins (vooral de levend afgezwakte vaccins toegediend in twee dosissen) effectief zijn bij kinderen ouder dan twee jaar. De doeltreffendheid is echter lager dan de werkzaamheid. Nieuwe grootschalige studies die ook mortaliteit, ernstige complicaties en transmissie van influenza onderzoeken en die verschillende vaccins onderling vergelijken, zijn noodzakelijk alvorens een algemene vaccinatie van kinderen aanbevolen kan worden.

Financiering

Regione Piemonte (Italië) en de universiteit van Oxford (Verenigd Koninkrijk)

Belangenvermenging

De eerste auteur kreeg vergoedingen van Sanofi Synthelabo en had voordien aandelen van GlaxoSmith- Kline. De andere auteurs vermelden geen belangenvermenging.

Bespreking

Gebrek aan relevante eindpunten

Dit is een systematische review die volgens de Cochrane-methode werd uitgevoerd. Dit betekent dat deze review een goed en betrouwbaar overzicht geeft van de bestaande studies aangaande dit onderwerp. Jammer genoeg heeft ook deze review af te rekenen met een gebrek aan studies met relevante uitkomsten zoals mortaliteit, complicaties en transmissie van influenza. Bovendien zijn er weinig studies die verschillende toedieningwijzen en verschillende soorten vaccins vergelijken. Ontbrekende cijfers over mortaliteit en ziekenhuisopnames worden meestal indirect uit epidemiologische studies gehaald. Zo heeft een studie aangetoond dat er tijdens griepepidemieën vier- à vijfmaal meer ziekenhuisopnames zijn bij vooral jonge kinderen, vergeleken met een andere periode van het jaar (1). Sterfte ten gevolge van influenza is gelukkig zeldzaam in deze leeftijdsgroep, waardoor er in de meeste studies te weinig deelnemers zijn om hierover een uitspraak te doen. Evenmin werd in deze studie gekeken naar mogelijke neveneffecten op korte en lange termijn, zoals het optreden van het syndroom van Guillain-Barré en allergische reacties.

Er bestaat een grote heterogeniteit van de beoordeelde studies, die bijvoorbeeld te wijten is aan een verschil in follow-up duur, in soorten vaccins, in de definitie en vaststelling van klinische influenza, in circulerende virusstammen en overeenkomst met virusstammen in het vaccin en incidentie van griep tijdens epidemieën. Ondanks de heterogeniteit heeft men het toch aangedurfd om de resultaten van sommige studies te poolen, hetgeen de validiteit van de gevonden resultaten in het gedrang brengt. Door zes Russische studies uit de analyse te weren (sensitiviteitsanalyse) werd het effect sterker, maar soms niet meer significant door een breder betrouwbaarheidsinterval. De auteurs gaven zelf aan dat zij eigenlijk geen reden hadden om deze studies en de performantie van de gebruikte Russische vaccins te wantrouwen.

Individuele bescherming

Er zijn altijd twee aspecten aan vaccinatie: de individuele bescherming en de verminderde overdracht met groepsbescherming tot gevolg. Enkel de individuele bescherming werd in deze review besproken. Zoals bij volwassenen, is er een groter effect op bewezen influenza dan op griepachtige aandoeningen en scoren de levende vaccins iets beter (2). Het onderzochte levende vaccin is beschikbaar in de Verenigde Staten (en niet in België), maar enkel toegelaten vanaf een leeftijd van vijf jaar. Dode geïnactiveerde vaccins zullen vooral effect hebben op de ernst van de symptomen en op het optreden van verwikkelingen. Opvallend is dat men in deze review geen effect kon aantonen op het optreden van otitis media en pneumonie. Ook bij kinderen jonger dan twee jaar bestaan er te weinig studies om enige effectiviteit te kunnen aantonen. Ondanks dit tekort wordt er in de Verenigde Staten nu gevaccineerd vanaf zes maanden.

Groepsbescherming?

Kinderen zijn door hun lage basisimmuniteit tegen influenza erg vatbaar voor deze infectie (percentage geïnfecteerde kinderen is 25% vergeleken met 10% bij volwassenen). Zij zullen langer dan ouderen ziek zijn en virussen produceren (3). Kleine kinderen zijn ook de eersten die griep krijgen bij een epidemie. Hieruit volgt de interesse om via vaccinatie van kinderen de epidemieën te beheersen (3). Een Amerikaanse studie berekende via een model dat als 20% van de kinderen tussen zes maanden en achttien jaar jaarlijks gevaccineerd zouden worden, dit een reductie geeft van 46% in het totaal aantal griepgevallen in de Verenigde Staten (3). In Japan werden van 1962 tot 1994 alle schoolkinderen tegen influenza gevaccineerd (met een geïnactiveerd vaccin). Door druk van de publieke opinie en door twijfel aan het nut ervan (4), is men er gestopt met algemene vaccinatie van kinderen. Latere epidemiologische studies tonen wel hoe de mortaliteit door pneumonie en influenza in Japan opvallend daalde tijdens deze periode en sinds 1994 weer aan het stijgen is (5).

In theorie zal een nasaal toegediend levend afgezwakt vaccin (in België nog niet beschikbaar) een betere lokale immuniteit ter hoogte van neus en luchtwegen, en daardoor ook een betere bescherming tegen transmissie geven dan de momenteel beschikbare geïnactiveerde vaccins (6). Deze vaccins zijn echter onvoldoende getest bij jonge kinderen.

De ‘Centers for Disease Control’ en de ‘Prevention’s Advisory Committee on Immunization Practices’ in de Verenigde Staten raden sinds 2004 aan ook gezonde kinderen tussen zes en 23 maanden massaal te vaccineren met een geïnactiveerd vaccin (7). In sommige Canadese regio’s is men hiermee eveneens gestart. In Europa werden de richtlijnen hierover nog niet aangepast en wordt enkel aangeraden kinderen met chronische aandoeningen zoals astma of diabetes te vaccineren (8-10).

Besluit

Deze meta-analyse toont dat influenzavaccins doeltreffend zijn bij kinderen ouder dan twee jaar. Bij kinderen jonger dan twee jaar kan geen effectiviteit van influenzavaccinatie worden aangetoond. Gegevens over relevante eindpunten zoals mortaliteit, ernstige complicaties en transmissie van influenza ontbreken. Er zijn daarom nog onvoldoende argumenten om een algemene vaccinatie tegen influenza van gezonde kinderen aan te bevelen.

1. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, et al. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits and courses of antibiotic in children. N Engl J Med 2000;342:225-31.
2. Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO. Vaccines for preventing influenza in healthy adults (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 3.
3. Weycker D, Edelsberg J, Halloran ME, et al. Populationwide benefits of routine vaccination of children against influenza. Vaccine 2005;23:1284-93.
4. Hirota Y, Kaji M. Scepticism about influenza vaccine efficacy in Japan. Lancet 1994;344:408-9.
5. Reichert TA, Sugaya N, Fedson DS, et al. The Japanese experience with vaccinating schoolchildren against influenza. N Engl J Med 2001;344:889-96.
6. Michiels B, Coenen S, Avonts D, et al. Who benefits from an influenza vaccination of GPs? Vaccine 2001;20:1-2.
7. Harper SA, Fukuda K, Uyeki TM, et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-6):1-40.
8. Essen GA, Sorgedrager YCG, Salemink GW, et al. NHG-Standaard Influenza en Influenzavaccinatie. Huisarts Wet 1993;36:342-6.
9. Govaerts F. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Preventie van influenza. Huisarts Nu 1999;28: 108-16.
10. National Health Service. Influenza. PRODIGY Guidance 2004.