Samenvatting

Achtergrond

Het is bekend dat bij volwassenen met acute keelpijn, indien antibiotica aangewezen zijn, een kuur van zeven dagen met penicilline te verkiezen is boven drie dagen (1-3) .Voor kinderen is hierover weinig bekend.

Bestudeerde populatie

Kinderen van vier tot vijftien jaar met acute keelpijn, geselecteerd in Nederland bij 43 huisartspraktijken, werden in deze studie geïncludeerd. Inclusiecriteria waren: acute keelpijn minder dan zeven dagen en minstens twee Centor-criteria (zie kader).Van de 308 kinderen werden er 45 uitgesloten omwille van dreigend retroamygdaal abces (28), scarlatina (9), inname van antibiotica (9) of penicilline-intolerantie (2). De gemiddelde leeftijd van de kinderen was circa tien jaar, de helft waren jongens en de duur van de keelpijn vóór de eerste consultatie was gemiddeld drie dagen.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werden uiteindelijk 156 patiënten verdeeld in drie groepen: penicilline-V gedurende zeven dagen (n=46) of gedurende drie dagen (n=54) of placebo (n=56). De dosering was 250 mg per capsule driemaal daags voor kinderen tot tien jaar, en 500 mg driemaal daags vanaf elf jaar. Een keeluitstrijkje werd genomen na randomisering en na twee weken. Een dagboek werd ingevuld door de ouders omtrent schoolverlet en mogelijke bijwerkingen van penicilline. Na zes maanden werd een laatste telefonische controle verricht. Met een 5%-significantieniveau en een power van 90% diende elke groep minstens 52 kinderen te includeren om een verschil van één dag aan te tonen op de duur van de symptomen. De analyse werd gedaan op basis van intention-to-treat.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de duur van de symptomen (aantal dagen tot het verdwijnen van de pijn). Secundaire eindpunten waren: inname van analgetica, schoolverlet, lokale verwikkelingen (retroamygdaal abces) en recidieven in de eerste zes maanden.

Resultaten

Er was geen significant verschil in duur van de keelpijn tussen de kinderen die zeven dagen penicilline namen (3,8 dagen; 95% BI 3,2-4,4) en de groep die placebo nam (3,8 dagen; 95% BI 3,3-4,3). Bij de GABHS-positieve kinderen (n=96) genas de groep met zeven dagen penicilline steeds 0,5 dag (-0,6 tot 1,5) vroeger vergeleken met de placebogroep, terwijl dit 1,3 (0,2 tot 2,4) dagen later was voor de groep met drie dagen penicilline. Er was evenmin een effect op het schoolverzuim (2,4 tot 2,8 dagen), aantal recidieven in de eerste zes maanden, analgeticagebruik of nevenwerkingen. Er was wel een effect op de eradicatie van groep A bètahemolytische streptokokken (GABHS): 68% in de groep met zeven dagen penicilline, 35% en 28% in respectievelijk de groep met drie dagen penicilline en de placebogroep (p=0,003). Elf kinderen hadden een verwikkeling: retroamygdaal abces (9), scarlatina (1), impetigo (1), van wie één in de groep met zeven dagen penicilline, twee in de groep met drie dagen penicilline en acht in de placebogroep. Geen van deze kinderen diende verwezen te worden.

Conclusie van de auteurs

De auteurs van deze studie besluiten dat penicilline geen gunstig effect heeft op de gemiddelde duur van de symptomen bij kinderen met acute keelpijn. Penicilline lijkt wel het aantal verwikkelingen te verminderen.

Financiering

Verzekeringsinstelling en Stichting Gezondheidsonderzoek Ysselmond (Nederland)

Belangenvermenging

Geen

Bespreking

Leemte opgevuld

Acute keelpijn is een frequent probleem in de huisartspraktijk (1 à 3%) en wordt bijna uitsluitend in eigen beheer behandeld. Onder meer hiervoor zijn in vele landen aanbevelingen gerealiseerd (1,2) .Deze studie heeft de grote verdienste een leemte op te vullen, aangezien er weinig studies bestaan over de ideale duur van behandeling met penicilline bij kinderen. Dezelfde auteurs toonden reeds aan dat bij volwassenen zeven dagen penicilline te verkiezen is boven drie dagen (3) .Dit is een voorbeeld van een goed opgezette RCT in de eerste lijn, die tegemoetkomt aan een tekort in ons wetenschappelijk arsenaal. Er zijn echter een tweetal bemerkingen bij deze studie, één bij de start, en één bij het einde.

Criteria van Centor in vraag gesteld

De auteurs gebruiken de Centor-criteria als exclusie: alle patiëntjes die niet aan twee criteria voldoen, worden uit de studie gebannen. Merkwaardig! Sinds het werk van Centor werden deze criteria door verschillende onderzoekers getest en te licht bevonden. Hjortdahl et al. kwamen al in 1988 tot de slotsom dat men beter een muntstuk kan opgooien (4) en bevestigden hiermee het oude adagio van Feinstein: "The only typical feature of streptococcal infections is their failure to show a single consistent, typical feature"( 5) . De auteurs zaaien verwarring in het wetenschappelijk onderzoek. Hun onderzoek gaat niet meer over ‘patiënten met acute keelpijn’ of ‘patiënten met een streptokokkenkeel’ maar over ‘kindjes met acute keelpijn die minstens twee criteria van Centor vertoonden’. Daarbij worden hier twee criteria vooropgezet, terwijl in dezelfde studie bij volwassenen, door dezelfde auteurs, drie criteria waren vereist (3) .Hiervoor worden geen wetenschappelijke redenen aangehaald. Ook Little wijst in zijn commentaarstuk op deze lacune, maar gaat nog verder (6) .Het is niet zozeer belangrijk om te weten of er streptokokken aanwezig zijn, aangezien het ook om dragers kan gaan, maar wel of er een actieve streptokokkeninfectie aanwezig is. Een significante verhoging van de ASLO-titer is hiervoor de gouden standaard. Daarom zijn de keelkweek en de streptest geen goede diagnostische middelen. Hun sensitiviteit is respectievelijk 90% en 65%. Hierbij dient rekening gehouden te worden met het percentage streptokokkendragers, zodat de sensitiviteit in realiteit nog lager uitvalt. Recent onderzoek toont (nogmaals) aan dat toepassing van de criteria van Centor een invloed kan hebben op het aantal antibioticavoorschriften (zacht eindpunt), maar daarom nog niet op de klinische uitkomst van de patiënten (hard eindpunt) (7) .In die studie selecteerde men op drie Centor-criteria, en niet op twee zoals in de studie van Zwart et al. (3) .

Kan penicilline een retroamygdaal abces voorkomen?

In de Cochrane Review wordt vermeld dat in sommige studies een retroamygdaal abces wordt beschreven, maar niet significant méér bij de placebogroep (8) . Ook de BMJ laat zich verleiden om in de rubriek ‘What this study adds’ te vermelden dat "Penicillin-V may reduce the development of streptococcal sequelae such as quinsy, scarlet fever or impetigo." Scarlatina en impetigo komen elk één keer voor. Van de negen verwikkelingen zijn er drie in de penicillinegroep en zes in de placebogroep. De auteurs schrijven zelf dat de power van de studie te beperkt is om hieruit besluiten te trekken, en dat deze sequellen perfect kunnen worden behandeld op het moment van de diagnose: "de preventie van deze sequellen is geen specifieke indicatie voor antibioticatherapie." Ten slotte is er een merkwaardige vaststelling bij het aantal en de aanpak van retroamygdale abcessen. Van de 45 kinderen die werden uitgesloten waren er 28 met een retroamygdaal abces, een enorm hoge incidentie. Daarbij waren er uiteindelijk negen gevallen van ‘retroamygdaal abces’ tijdens de studie, maar geen enkele verwijzing: dit is in strijd met de richtlijnen van de NHG-standaard (1) .

Geen effect

De meest merkwaardige vaststelling van deze studie is het feit dat geen enkel effect wordt gezien op de duur van de symptomen, en dit in tegenstelling tot volwassenen bij wie gemiddeld één tot twee dagen winst werd vastgesteld, ook in België (3,8,9) .De auteurs vermoeden dat dit veroorzaakt wordt door het grotere aantal dragers bij asymptomatische kinderen (30% versus 7% bij volwassenen) (10) .Ook wordt er geen verschil vastgesteld tussen een drie- en zevendaagse kuur penicilline op de klinische evolutie, maar wel (significant) op de eradicatie van de streptokokken. De auteurs hechten hieraan terecht geen klinische waarde.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie komt tot het besluit dat bij kinderen met acute keelpijn en minstens twee Centor-criteria, penicilline geen effect heeft op de duur van de symptomen, het gebruik van analgetica, schoolverlet of recidieven. Ook is er geen verschil in klinisch effect tussen een penicillinekuur van drie of zeven dagen. De besluiten van de Belgische aanbeveling blijven dus geldig. In de regel wordt geen antibioticum voorgeschreven bij acute keelpijn: enkel bij zeer zieke patiënten of patiënten met een risico (2). Indien penicilline geïndiceerd is, is een kuur van zeven dagen aan te bevelen.

De redactie

1. Dagnelie C, Zwart S, Balder F, et al. NHG-Standaard Acute keelpijn. Huisarts Wet 1999;42:271-8.
2. De Meyere M, Matthys J. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Acute keelpijn. Huisarts Nu 1999;28:193-210.
3. Zwart S, Sachs S, Ruijs G, et al. Penicillin for acute sore throat: randomised double blind trial of seven days versus three days treatment or placebo in adults. BMJ 2000;320:150-4.
4. Hjortdahl P, Lærum E, Mowinckel P. Clinical assessment of pharyngitis in general practice. Scand J Prim Health Care 1988;6:219-23.
5. Feinstein A, Spagnuolo M. Sore throats, streptococcal infections, and prevention of rheumatic fever. J Chronic Dis 1962;15:623-33.
6. Little P. Commentary: More valid criteria may be nee ded. BMJ 2003;327:1327-8.
7. McIsaac WJ, White D, Tannenbaum D, Low DE. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat. CMAJ 1998;158:75-83.
8. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd..
9. De Meyere M, Mervielde I, Verschraegen G, Bogaert M. Effect of penicillin on the clinical course of streptococcal pharyngitis in general practice. Eur J Clin Pharmacol 1992;43:581-5.
10. Zwart S, Ruijs GJHM, Sachs APE, et al. Betahaemolytic streptococci isolated from acute sore-throat patients: cause or coincidence? A case-control study in general practice. Scand J Infect Dis 2000;32:377-84.