Samenvatting

Achtergrond

Recente studies toonden aan dat astma in de kinderjaren een negatieve invloed heeft op de longfunctie op volwassen leeftijd. Men raadt daarom aan om persisterend astma bij kinderen op lange termijn te controleren met inhalatiecorticosteroïden en nedocromil. Of deze medicatie werkelijk een gunstige invloed heeft op de longontwikkeling bij astmatische kinderen, wordt onderzocht in deze studie.

Bestudeerde populatie

Er werden 1.041 kinderen tussen vijf en twaalf jaar met een gemiddelde leeftijd van negen jaar (60% meisjes) geïncludeerd in acht klinische centra. De kinderen hadden mild tot matig astma, gedefinieerd als: aanwezigheid van (nachtelijke) symptomen (hoesten, wheezing, dyspnoe), minstens tweemaal per week gebruik van inhalatiebronchodilatatoren of dagelijks gebruik van astmamedicatie. Een ander inclusiecriterium was luchtweggevoeligheid, gedefinieerd als een daling in éénsecondewaarde (ESW) met 20% bij toediening van een dosis metacholine <12,5 mg/ml. De diagnose astma was gemiddeld gesteld op de leeftijd van 3,07±2,4 jaar. De kinderen hadden bij de start van de studie gemiddeld 5±2,7 jaar astma. Zes maanden voor de start van de studie nam 42,8% cromoglycaat, 37,6% inhalatiesteroïden en 34,4% orale corticosteroïden. De kinderen hadden bij de start van de studie gemiddeld 9,7±7,8 'astmavrije' dagen en een mediaan of modus. Het gemiddelde wordt berekend door de som van alle gemeten waarden te delen door het aantal waarnemingen. De mediaan is de middelste waarde wanneer alle waarnemingen worden gerangschikt van laag naar hoog. De mediaan verdeelt alle waarnemingen in twee delen die elk 50% van de waarnemingen bevatten. De modus is de meest voorkomende waarneming. Bij een normaalverdeling (Gauss curve) zijn gemiddelde, mediaan en modus gelijk.">mediane ESW 93,7±14,3% (van de voorspelde waarde) vóór en 102,9±12,7% ná gebruik van een bronchodilatator.

Er was gemiddeld 1,13±3,3 mg/ml metacholine nodig om de ESW met 20% te verlagen. Alle variabelen waren gelijk verdeeld over de verschillende onderzoeksgroepen.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie kreeg een groep kinderen (n=311) 200 µg budesonide tweemaal per dag toegediend met een turbohaler. Een andere groep kinderen (n=312) kreeg 8 mg nedocromil tweemaal per dag toegediend met een doseeraërosol. De derde groep kinderen (n=418) kreeg tweemaal per dag placebo. Bij onvoldoende symptoomcontrole gebruikte men ß2-agonisten met een doseeraërosol. Andere toegestane medicatie was prednison oraal en beclometasondipropionaat via inhalatie. De ouders van de kinderen noteerden dagelijks in een dagboek: ernst van symptomen, ontwaken wegens nachtelijke symptomen, gebruik van studiemedicatie en andere medicatie, schoolverzuim, doktersbezoek en ochtend- en avondpiekstroom. Om de vier maanden kwamen de kinderen op controle. Tijdens elke controle werd het kind gemeten, gewogen en werd een spirometrie vóór en na toediening van bronchodilatatoren verricht. Jaarlijks bepaalde men de ontwikkeling van geslachtsrijpheid (Tanner-score), de luchtweggevoeligheid, de botdensiteit van L1 tot L4 en vulden de kinderen een psychosociale vragenlijst in. De botmaturiteit werd om de acht maanden bepaald. Op deze tijdstippen werd ook een oogonderzoek uitgevoerd. Neurocognitieve testen en een huidpriktest met tien allergenen werden aan het begin van de studie en respectievelijk na drie en na vier jaar verricht.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de verandering in longfunctie, gemeten aan de hand van verandering in ESW, ESW-geforceerde vitale capaciteit ratio (ESW/FVC-ratio) en luchtweggevoeligheid. Secundaire uitkomstmaten zijn: symptoomcontrole, therapietrouw, morbiditeit, groei, botdensiteit, botgroei, Tanner-score en psychologische ontwikkeling. De analyse gebeurde volgens het ‘intention-to-treat’ principe.

Resultaten

Gemiddeld verliep de follow-up over 4,3 jaar. De verandering in ESW was niet significant verschillend tussen de placebogroep en de budesonidegroep enerzijds en tussen de placebo- en de nedocromilgroep anderzijds. Enkel significant waren de minder sterke daling in ESW/FVC-ratio vóór gebruik van een bronchodilatator in de budesonidegroep ten opzichte van de placebogroep en de stijging in luchtwegreversibiliteit in de budesonidegroep ten opzicht van de placebogroep (zie tabel). In de budesonidegroep werden minder symptomen geregistreerd, waren er meer 'astmavrije' dagen, werd minder ß2-mimetica, beclometason of andere astmamedicatie gebruikt en waren er minder hospitalisaties. In de nedocromilgroep zag men voor deze uitkomsten geen significante verschillen. Wel werd in de nedocromilgroep minder studiemedicatie gebruikt dan in de placebogroep. In beide groepen waren minder urgente bezoeken en minder prednisonkuren nodig.

De gemiddelde groei in de budesonidegroep was significant minder dan in de placebogroep (22,7 cm versus 23,8 cm; p=0,005). Dit verschil in lengtegroei trad vooral op in het eerste jaar van behandeling. De groeisnelheid was echter aan het einde van de studie voor alle groepen gelijk. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen wat botdensiteit, botleeftijd en Tanner-score betreft. Kinderen uit de budesonidegroep waren minder depressief dan kinderen uit de placebogroep. Geen van de kinderen vertoonde cataract.

Zowel voor de kinderen in de nedocromilgroep als voor de kinderen in de budesonidegroep was er, vergeleken met placebo, een kleinere daling in ESW/FVC-ratio vóór bronchodilatator (respectievelijk -0,9 en -1,1 versus -2,5 voor placebo). De reversibiliteit in de budesonidegroep was na vier maanden gelijk aan de placebogroep. De onderzoekers concluderen dat op langere termijn noch nedocromil, noch budesonide beter is dan placebo met betrekking tot verbetering van de longfunctie bij kinderen met astma.

Belangenvermenging/financiering

Dit onderzoek werd gefinancierd door het ‘National Heart, Lung, and Blood Institute’ en door het ‘General Clinical Research Center’ (V.S.). De studiemedicatie werd geleverd door verschillende farmaceutische bedrijven. Eén van de auteurs is als consulent verbonden aan verschillende farmaceutische bedrijven

Bespreking

De klinische uitkomsten kritisch bekeken

Deze langetermijnstudie (vier tot zes jaar behandeling) had als belangrijkste eindpunt het onderzoeken van ‘longgroei’ gemeten aan de hand van de verandering in éénsecondewaarde (FEV1) na bronchodilatatie. Secundaire eindpunten waren de graad van bronchiale hyperreactiviteit, morbiditeit, bijwerkingen (in het bijzonder op de groei) en psychologische ontwikkeling. Wat de longfunctiewaarden betreft, zag men géén verschil in FEV1 na bronchodilatatie tussen het begin en einde van de studie in de drie groepen. Er was wel een toegenomen FEV1 vóór bronchodilatatie aan het einde van de studie in de budesonidegroep (p=0,02). Eveneens was er een verminderde afname in Tiffeneau (FEV1/FVC) in de budesonidegroep (p<0,001) en duidelijk verminderde bronchiale hyperreactiviteit vergeleken met placebo (p<0,001). Dit impliceert dat budesonide luchtwegenobstructie doet verminderen. De betere FEV1 vóór bronchodilatatie in de budesonidegroep wordt echter in percentage uitgedrukt, niet in absolute cijfers (liters). Aangezien de voorspelde waarden afhankelijk zijn van de lichaamslengte, kan de betere FEV1-waarde veroorzaakt zijn door de iets kleinere gestalte in de budesonidegroep.

Het (enigszins onverwachte) feit dat er geen significant verschil is in longfunctieverandering in de drie groepen kan mogelijk verklaard worden door reeds irreversibele afname van longfunctiewaarden vóór inclusie. De onderzochte kinderen (tussen vijf en twaalf jaar oud) hadden gemiddeld reeds meer dan vijf jaar astma. Sommige studies raden echter aan te starten met onderhoudsbehandeling binnen de twee jaar na de diagnose 1. De binnenkort te verwachten resultaten van de START-studie (waarbij over een periode van vijf jaar een vergelijking wordt gemaakt van de behandeling met budesonide versus placebo gestart binnen het jaar na diagnose) zal hopelijk een licht werpen op het effect van een vroeg ingezette behandeling.

Daar waar longfunctieonderzoek (FEV1, FVC) geen voordelen kon aantonen tussen de verschillende groepen, is er een duidelijk gunstig effect van budesonide op bronchiale hyperreactiviteit (gemeten aan de hand van metacholine-provocatietesten) en verschillende indirecte parameters (minder hospitalisaties, minder consultaties op de spoedopname, minder gebruik van ß2-mimetica, meer klachtenvrije dagen, minder nood aan perorale corticosteroïden). Dit suggereert een positieve invloed van budesonide op de musculaire tonus en inflammatie van de luchtwegen. Het psychologisch welzijn, bepaald met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst voor depressie bij kinderen, leek ook beter te zijn in de budesonidegroep. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de geringere morbiditeit in deze groep.

De klinische effecten van nedocromil waren vergelijkbaar met placebo, behalve een significante reductie van spoedopnamevisites en verminderde nood aan perorale corticosteroïden, doch niet in de mate van inhalatiecorticosteroïden. Op 1.041 kinderen was er één overlijden door astma in de nedocromilgroep (hoewel bijkomende behandeling met inhalatiecorticosteroïden in de laatste maanden voor overlijden) en één kunstmatige ventilatie wegens respiratoire insufficiëntie naar aanleiding van een astma-aanval in de placebogroep. In de budesonidegroep was er géén overlijden, noch kunstmatige beademing door astma.

Effecten op de lengtegroei?

Deze studie bekeek tevens de bijwerkingen van een langdurige behandeling (vier tot zes jaar). De lengtegroei bij kinderen onder onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden is steeds een belangrijke reden tot bezorgdheid geweest bij huisartsen en kinderartsen. Een systematische review over de effecten van inhalatiecorticosteroïden op de groei vond drie RCT’s die de bijwerkingen van beclometasondipropionaat (BDP) 2 x 200 mg, en niet-steroïdale medicatie vergeleken 2. Men stelde 1,54 cm minder groei vast doch over een korte periode van één jaar. Dit werd bevestigd door twee andere RCT’s die BDP met salmeterol vergeleken 3,4. Een studie die de behandeling met 400-600 µg budesonide vergeleek met enerzijds theofylline en anderzijds natriumcromoglycaat gedurende drie à vijf jaar followup, kon deze groeivertraging niet aantonen 5.

Deze studie toonde aan dat in het eerste jaar de budesonidegroep inderdaad gemiddeld 1,1 cm minder groeide, doch op het einde van de studie was de verwachte eindgestalte (geschat met behulp van radiografie van de linkerpols) gelijk in de drie groepen. Ook de botleeftijd en Tanner-stadia vielen samen voor de drie onderzoeksgroepen. Er waren géén gevallen van subcapsulair cataract volgens de vastgestelde criteria. In de budesonidegroep was er één kind met een twijfelachtig oogonderzoek, doch dit kind had ook frequent perorale corticosteroïden gebruikt.

Globaal kunnen we stellen dat, hoewel géén longfunctieverbetering kan aangetoond worden door langdurige behandeling met inhalatiesteroïden, er toch duidelijk minder morbiditeit en betere levenskwaliteit is in deze groep. Nedocromil (dat niet verkrijgbaar is op de Belgische markt) heeft slechts geringe voordelen vergeleken met placebo. Natriumcromoglycaat is het alternatief maar dient viermaal per dag gegeven te worden, wat de therapietrouw zeker niet ten goede komt.

Positionering van de studie

Deze studie is zeer goed opgezet 6. De studieprotocols zijn flexibel en laten het verhogen en afbouwen van de dosis toe. Er is een lange follow-up zodat seizoensinvloeden uitgesloten worden en bijna alle kinderen konden opgevolgd worden over deze lange periode (98%!). Men onderzocht véél eindpunten en de power van de studie was hoog. Als minpunt kunnen we aanhalen dat de ‘devices’ voor inhalatie verschillend zijn waardoor de studie niet dubbelblind was.

De aanbeveling om bij chronisch astma te behandelen met inhalatiesteroïden, zowel bij kinderen als bij volwassenen, wordt gestaafd door een review 2. Gezien de geringe systemische bijwerkingen blijft dit ook bij kinderen de aanbeveling. Clinical Evidence vergelijkt het effect van inhalatiesteroïden versus placebo (bij in totaal 1.087 kinderen). Inhalatiesteroïden geven een betere symptoomscore, minder gebruik van ß2-mimetica, minder nood aan perorale steroïden (wat de besproken studie bevestigt) en betere piekstroomwaarden. Men vond geen systematische reviews die inhalatiesteroïden met natriumcromoglycaat vergeleken. Wel waren er enkele kleine RCT’s die aantoonden dat natriumcromoglycaat inferieur was aan inhalatiesteroïden wat symptoomscore en longfunctiewaarden betreft. Behalve deze studie was er géén andere die inhalatiesteroïden vergeleek met nedocromil. Wanneer inhalatiesteroïden vergeleken werden met langwerkende ß2-mimetica, gaven de inhalatiesteroïden opnieuw méér verbetering van longfunctie en symptomen. Het is evident dat een monotherapie met salmeterol of formoterol bij chronisch astma onaanvaardbaar is zonder anti-inflammatoire behandeling 7.

Over de orale leukotrieenreceptor antagonisten versus inhalatiesteroïden zijn er nog minder gegevens bij kinderen. Eén studie bij volwassenen én oudere kinderen (>12 jaar) toonde een beter effect van inhalatiesteroïden 8. Meerdere studies bij jonge patiënten zijn momenteel lopende.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij matig (persisterend) astma bij kinderen heeft behandeling met inhalatiesteroïden de voorkeur, aangezien dit bij lage dosissen veilig is 9.

De redactie

1. AGERTOFT L, PEDERSEN S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373-81.
2. ADAMS N, BESTALL J, JONESPW. Budesonide for chronic asthma in children and adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4,2001. Oxford: Update Software.
3. VERBERNE A, FROST C, ROORDA R, et al. One year treatment with salmeterol compared with beclomethasone in children with asthma. Am Crit Care Med 1997;156:688-95.
4. SIMONS FER, AND THE CANADIAN BECLOMETHASONE DIPROPIONATE-SALMETEROL XINAFOATE STUDY GROUP. A comparison of beclomethasone, salmeterol and placebo in children with asthma. N Engl J Med 1997;337:1659-65.
5. AGERTOFT L, PEDERSEN S. Effect of long term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373-81.
6. DUCHARME FM. Commentary on "Budesonide and nedocromil did not improve lung function in children with asthma." Evidence Based Medicine 2001;6:84. Comment on: The Childhood Asthma Management Program Research Group. Longterm effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-63.
7. DUNCAN K. Asthma in children. Clinical Evidence 2001;6:224-7.
8. BLEECKER ER, WELCH MJ, WEINSTEIN SF, et al. Low dose fluticasone versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:1123-9.
9. STOFFELEN H, DE SCHAMPHELEIRE L, VAN PEER W. WVVH Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Astma bij kinderen. Huisarts Nu 1999;28:351-73