Dit is een systematische afwijking (naar een kant toe: ofwel onderschatting, ofwel overschatting) van de metingen van een werkelijke waarde. Deze fout kan gemaakt worden bij het ontwerp, de uitvoering en de interpretatie van een klinisch onderzoek. Systematische fouten leiden tot vertekening van de resultaten (bias). Een systematische fout kan bijvoorbeeld optreden wanneer men bloeddruk meet met een bloeddrukmeter die niet geijkt is. Indien men de fout niet kent, kan hiervoor niet worden gecorrigeerd in de resultaten. Dit in tegenstelling tot een toevallige fout (random error), die meestal in verschillende richtingen gaat (zowel overschatting als onderschatting van de werkelijke waarde). Wanneer de steekproef groot genoeg is zal de toevallige fout geen invloed hebben op het resultaat.