Volgens de auteurs van deze follow-upstudie op lange termijn van twee gerandomiseerde studies is er enerzijds een significant verband tussen het gebruik van CEE versus placebo bij vrouwen die reeds een hysterectomie hebben ondergaan en een lagere incidentie van borstkanker en mortaliteit door borstkanker, en anderzijds een significant verband tussen het gebruik van CEE plus MPA versus placebo bij vrouwen met een intacte baarmoeder en een hogere incidentie van borstkanker, maar zonder significant verschil in mortaliteit door borstkanker. Minerva oordeelt dat deze hormonale behandelingen moeten worden vermeden vanwege hun ongunstige risico-batenverhouding en dat de aanbeveling uit 2013 over hormonale substitutietherapie overeind blijft.

Bij postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve borstkanker die 5 jaar adjuvante hormoontherapie hebben gekregen, levert een aanvullende hormoontherapie met een aromataseremmer gedurende 5 jaar geen voordeel op in vergelijking met aanvullende therapie gedurende 2 jaar, maar wordt die wel geassocieerd met een hoger risico van botbreuken.

Deze RCT met een correcte studieopzet bij een populatie van menopauzale vrouwen van 50 tot 70 jaar oud in een urbane regio in de V.S. met menopauzale vulvovaginale klachten, toont geen meerwaarde aan van een behandeling met vaginaal estradiol (in tabletten) aan een initiële dosis die hoger is dan wordt aanbevolen, noch met een hydraterende vaginale crème in vergelijking met placebo (die zeer waarschijnlijk actiever was dan een volledig neutraal placebo) voor de verbetering van vulvovaginale symptomen.

Deze gerandomiseerde placebogecontroleerde vervolgstudie toont een significant hogere ziektevrije overleving na het verlengen tot 10 jaar van een behandeling met de aromatase-inhibitor letrozol bij postmenopauzale vrouwen met een primaire hormoonreceptor-positieve borstkanker. Er werd echter geen verschil vastgesteld in overleving. Daarnaast zijn er wel meer botgerelateerde ongewenste effecten (osteoporose en fracturen) met letrozol. Het verlengen van de hormoonbehandeling met aromatase-inhibitoren kan dus voordelig zijn, doch op heden zijn er te weinig gegevens over de voor- en nadelen om dit als standaardbehandeling te beschouwen.

De resultaten van deze RCT tonen aan dat het niet nuttig is om vitamine D toe te dienen om een 25-hydroxyvitamine D-serumwaarde van 30 ng/mL of meer te bereiken bij postmenopauzale vrouwen zonder osteoporose en jonger dan 75 jaar. Op een indirecte manier bevestigen deze resultaten dat een systematische (niet gerichte) screening van de serumspiegel niet zinvol is.

Deze systematische review van matige methodologische kwaliteit toont aan dat de evidentie over de klinische werkzaamheid en veiligheid van denosumab bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose beperkt is. Slechts één RCT kon ten opzichte van placebo een significante daling aantonen van het fractuurrisico, vooral van wervelfracturen. Verder kon met een meta-analyse een verhoogde incidentie van infecties (voornamelijk urinaire) en eczeem worden vastgesteld.

HST is niet geïndiceerd voor primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen, noch om dementie en cognitief verlies te voorkomen bij postmenopauzale vrouwen. HST is wel effectief voor de preventie van postmenopauzale osteoporotische fracturen. Deze optie is echter alleen te verdedigen bij vrouwen met een belangrijk risico en bij wie andere behandelingen niet mogelijk zijn. Momenteel beschikken we over onvoldoende gegevens om het risico op lange termijn in te schatten voor het gebruik van HST bij peri- of postmenopauzale vrouwen jonger dan 50 jaar.

Deze systematische review bevestigt dat systemisch toegediende oestrogenen (met of zonder progestagenen) de urine-incontinentie verergeren, met daarbij het risico van de gekende, ernstige ongewenste effecten. De resultaten tonen aan dat intravaginaal toegediende oestrogenen mogelijk wel nuttig zijn, maar waarschijnlijk minder effectief zijn dan bekkenbodemspieroefeningen.

Uit deze non-inferioriteits-RCT blijkt dat een profylactische orale behandeling met twee Lactobacilli-stammen, die niet als geneesmiddel geregistreerd zijn in België, minder werkzaam is dan de combinatie sulfamethoxazol-trimethoprim voor de preventie van recidiverende urineweginfecties bij postmenopauzale vrouwen. Het aantal gecompliceerde infecties en de resistentie tegen verschillende antibiotica lag duidelijk hoger in de antibioticagroep.

Uit deze studie blijkt dat adjuvante monotherapie met letrozol superieur is aan tamoxifen bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige borstkanker. Een sequentiële therapie met tamoxifen en letrozol levert geen beter resultaat op dan letrozol in monotherapie.

Alendronaat blijft (met zoledroninezuur) het best geëvalueerde geneesmiddel voor de preventie van vertebrale en niet-vertebrale osteoporotische fracturen, maar de preventie van al deze fracturen is alleen goed onderbouwd na een broosheidfractuur. De andere geneesmiddelen zijn niet geëvalueerd in de tweede lijn (bij geen of onvoldoende adequate respons of intolerantie voor orale bisfosfonaten).

Op basis van deze systematische review, met indirecte vergelijking van het preventieve effect van verschillende geneesmiddelen op fracturen bij post-menopauzale vrouwen, kunnen we omwille van methodologische beperkingen geen enkel valide besluit formuleren over de onderlinge effectgrootte van de verschillende geneesmiddelen.

Upfront exemestan gedurende vijf jaar is evenwaardig aan een sequentiële behandeling met 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door exemestan als adjuvante behandeling voor postmenopauzale hormoongevoelige borstkanker. Verder onderzoek naar prognostische parameters en biomerkers is echter zeer belangrijk om patiëntengroepen te kunnen selecteren voor één van beide therapiekeuzes.

Opnieuw zijn er aanwijzingen dat bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose de kans op VKF of flutter toeneemt na een maand behandeling met alendronaat. Onze eerder geformuleerde aanbeveling om, in het geval van verhoogde kans op voorkamerfibrillatie, voorzichtig te zijn met bisfosfonaten en vooral met alendronaat, blijft gehandhaafd.

Uit de bestaande evidentie over het risico van VKF met bisfonaten kunnen we geen eenduidige conclusies trekken. Het lijkt verstandig om bij een verhoogde kans op VKF zoals bij coronair lijden, hyperthyreose en electrolietenstoornissen, voorzichtig te zijn met bisfosfonaten.

Deze RCT toont aan dat tibolon een gunstig effect heeft op de preventie van vertebrale en niet-vertebrale fracturen bij menopauzale vrouwen ouder dan zestig jaar met osteoporose. Door een ongunstig neveneffectenprofiel en een verhoogde kans op CVA is tibolon niet aangewezen voor de preventie van fracturen.

Deze RCT toont een gunstig effect aan van een jaarlijks zoledroninezuur infuus bij ouderen na operatie voor een heupfractuur. Nauwkeurige opvolging van de behandelde patiënten is onontbeerlijk, gezien het risico van voorkamerfibrillatie. Bijkomend vergelijkend onderzoek met de orale bisfosfonaten is nodig.

Deze studie kan niet duidelijk aantonen dat inname van alendronaat langer dan vijf jaar een verdere reductie geeft van het risico van fracturen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose. Langer dan vijf jaar behandelen geeft geen toename, maar enkel een tragere afname van de botdensiteit. Er is dringend nood aan studies die helpen bepalen welke personen baat hebben bij een continue of discontinue behandeling met alendronaat.

Deze studie toont aan dat een jaarlijks infuus met 5 mg zoledrinezuur gedurende drie opeenvolgende jaren bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose een reductie geeft van het fractuurrisico, vooral van wervelfracturen. De ongewenste effecten en met name voorkamerfibrillatie, sporen aan tot grote voorzichtigheid. Het is niet duidelijk welke specifieke groepen baat zouden hebben bij een behandeling met zoledroninezuur. Evenmin is bekend of het gebruik van zoledroninezuur kosteneffectief en praktisch uitvoerbaar is, rekening houdende met een toename van het aantal ziekenhuisdagen. De huidige aanpak van osteoporose bij menopauzale vrouwen blijft gehandhaafd.

De CORE-studie toont aan dat indien postmenopauzale vrouwen met osteoporose gedurende acht jaar behandeld worden met raloxifen (waarvan gedurende de laatste vier jaar met een dosis van 60 mg/dag), naast de incidentie van vertebrale fracturen ook die van invasieve en oestrogeenreceptorgevoelige borstkankers daalt. De bestudeerde vrouwen hadden naast osteoporose een hoog achtergrondrisico voor borstkanker. Vergeleken met placebo is er een toename van het aantal trombo-embolieën. Preventie en behandeling van borstcarcinoom als dusdanig vormen geen indicatie voor raloxifen.

Deze twee studies tonen aan dat het toevoegen van radiotherapie aan een behandeling met tamoxifen na borstsparende heelkunde voor hormoongevoelige tumoren, de kans op lokaal recidief vermindert, echter zonder impact op de overleving. De absolute reductie van lokaal recidief (3%) is bij vrouwen boven de 70 jaar met T1N0-hormoongevoelig borstcarcinoom misschien klinisch minder belangrijk, gezien de aan radiotherapie verbonden morbiditeit en kosten. Uit onderzoek zouden subgroepen moeten worden gedefinieerd bij wie radiotherapie noodzakelijk is en bij wie dit kan worden weggelaten.

Deze studie bij een grote populatie menopauzale vrouwen toont aan dat hormonale substitutietherapie (enkel geconjugeerde oestrogenen of geassocieerd met medroxyprogesteron) de incidentie van urinaire incontinentie verhoogt en bestaande incontinentie verslechtert. Het effect van andere soorten oestrogenen of toediening via systemische of een andere weg bij verschillende types van incontinentie, vastgesteld aan de hand van een urodynamisch onderzoek, moet nog bestudeerd worden.

Deze interimanalyse van een langer lopende studie toont aan dat in de adjuvante behandeling van postmenopauzale vrouwen met primaire borstkanker, het overschakelen op exemestan na initiële behandeling gedurende twee tot drie jaar met tamoxifen, een betere ziektevrije overleving geeft dan continueren van de behandeling met tamoxifen. Echter, er zijn nog geen gegevens over het effect op langere termijn. Exemestan is daarom nog niet standaard in de adjuvante behandeling van postmenopauzaal mammacarcinoom. Bij hormoonpositieve borstkanker blijft een behandeling van vijf jaar met tamoxifen de standaard-behandeling. Bij contra-indicaties voor tamoxifen of in geval van een tumor met positieve oestrogeenreceptoren én negatieve progesteronreceptoren, of indien er overexpressie is van het HER-2-oncogen, is een behandeling anastrozol in plaats van tamoxifen aangewezen.

Deze studie toont aan dat kwantitatieve ultrasonografische botmeting in de huisartspraktijk gebruikt zou kunnen worden om patiënten met een hoog risico van osteoporose beter te identificeren (case-finding). Voor de diagnostiek van osteoporose blijft botdensitometrie met X-stralen aangewezen. Algemene screening naar osteoporose is niet aan te bevelen, maar case-finding van patiënten met een hoog risico is wetenschappelijk en ethisch te verantwoorden. Factoren die een hoog risico kunnen voorspellen zijn vooral vroegtijdige menopauze (<45 jaar), een familiale anamnese van ernstige osteoporose, een antecedent van een niet-traumatische fractuur, roken, een sedentair leven en sommige geneesmiddelen (zoals corticosteroïden, anti-epileptica en schildklierhormonen).

Deze analyse van twee voortgezette studies besluit dat alendronaat continu gegeven gedurende tien jaar aan postmenopauzale vrouwen met osteoporose (T-score <-2,5) goed verdragen wordt. Door het ontbreken van harde eindpunten in deze studies is de fractuurincidentie niet juist in te schatten en de klinische meerwaarde van een langdurige behandeling (>5 jaar) onduidelijk. Valpreventie blijft de belangrijkste preventieve maatregel bij osteoporose.

Deze studie toont aan dat anastrozol werkzaam is en goed wordt verdragen als adjuvante behandeling van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Er zijn echter nog onvoldoende gegevens over effect en veiligheid bij langdurig gebruik (langer dan vijf jaar). In de behandeling van hormoonreceptorpositief borstcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen is tamoxifen nog altijd eerste keus. Anastrozol wordt aanbevolen wanneer er een contra-indicatie bestaat voor het gebruik van tamoxifen.

Deze studie bevestigt dat het risico van trombo-embolieën significant gestegen is bij vrouwen die hormonale substitutie nemen. Dit argument ondersteunt de aanbeveling om de indicatie voor hormonale substitutietherapie te beperken tot vrouwen met hinderlijke perimenopauzale klachten (onder andere flushes).

Parathyroïdhormoon heeft een preventief effect op wervelfracturen. De kans op optreden van osteosarcoma is nog onvoldoende opgehelderd bij de mens. Parathyroïdhormoon is op dit ogenblik eerder geschikt voor gespecialiseerde centra.

Oestrogenen verhogen het risico op endometriumcarcinoom, borstcarcinoom en trombo-embolieën. Deze studie voegt ovariumcarcinomen toe aan het lijstje. Hoewel het risico op ovariumkanker laag is, mag men het zeker opnemen in de overweging bij het voorschrijven van oestrogenen. Men kan zich terecht de vraag stellen welke plaats er nog is voor hormonale substitutie bij de behandeling van de menopauze. Vermoedelijk enkel nog voor een korte periode om ernstige vasomotorische stoornissen te ondervangen.

Indien bij postmemopauzale vrouwen hormonale substitutie is gewenst, dan heeft een behandeling met oestrogenen (EST) de voorkeur. Combinatie met progestagenen geeft een groter risico op borstkanker.

Hoewel deze studie bijdraagt tot de kennis van de mogelijke neveneffecten van hormonale substitutietherapie (HST), lijken de gegevens toch te bevestigen dat indien er een toename van het risico op borstkanker onder HST bestaat, deze toch zeer beperkt is. Uit ander onderzoek blijkt dat dit niet gepaard gaat met verhoogde mortaliteit.

Voor de praktijk zijn er, zoals de auteurs opmerken, wellicht twee consequenties. Indien de patiënte enkel zoekt naar een oplossing voor lokale vaginale problemen, is het gebruik van lokale laagpotente oestrogenen veiliger in vergelijking met de orale preparaten. Indien men toch beslist tot orale behandeling met oestriol, dan spoort men het best actief veranderingen in het endometrium op met behulp van echografie (meting van de endometriumdikte) ofwel voegt men een progestageen toe aan de behandeling.

Deze studie toont aan dat toediening van fluorzouten en calcium gedurende vier jaar bij postmenopauzale osteoporose gepaard kan gaan met een lichte reductie van het risico op wervelfracturen. Het geheel van de beschikbare studies wijst erop dat de BMD weliswaar toeneemt maar zonder reductie van het risico op vertebrale fracturen en zelfs met een toename van het risico op niet-vertebrale fracturen. Fluorzouten en calcium hebben daarom geen plaats in de behandeling van postmenopauzale osteoporose.

Raloxifen kan een alternatieve behandeling zijn voor vrouwen die in aanmerking komen voor oestrogenen ter preventie van osteoporose, maar die een verhoogd risico vrezen op borst- en/of endometriumkanker. Raloxifen is zeker geen alternatieve behandeling voor oestrogenen bij menopauzale klachten.

De klinische relevantie van een behandeling met risedronaat bij postmenopauzale vrouwen met minstens één radiografische wervelfractuur is nog discutabel. Behandeling met risedronaat kan het aantal nieuwe radiografische wervelfracturen reduceren (NNT 10 tot 20 per drie jaar). Het is echter niet duidelijk of hiermee ook klinische (symptomatische) wervelfracturen worden voorkomen. Er is geen duidelijk preventief effect aangetoond voor niet-vertebrale fracturen. Er zijn geen gegevens bekend over behandeling op langere termijn.

Op basis van deze studie kan geen aanbeveling voor de praktijk worden geformuleerd. De vrouwen in deze studie werden geselecteerd op basis van één criterium, namelijk botdensiteit. Alleen door middel van systematische screening met behulp van botdensitometrie kunnen vrouwen geïdentificeerd worden die baat hebben bij een behandeling met alendronaat. Er is momenteel echter onvoldoende bewijs om systematische screening bij postmenopauzale vrouwen te verantwoorden.

Momenteel zijn er met het oog op preventie van cardiovasculaire incidenten geen argumenten om hormonale substitutietherapie toe te passen bij vrouwen met bekende coronaire pathologie.