Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

De veiligheid van de bronchodilatatoren bij de behandeling van COPD kwam al herhaaldelijk aan bod in Minerva.

Inhalatiecorticosteroïden verhogen hoogst waarschijnlijk het risico van pneumonie en het staat nog niet vast of budesonide hierop een uitzondering is (1,2). Ook het risico van fracturen neemt toe (op basis van RCT’s en observationeel onderzoek met een gemiddelde studieduur van 90 weken) (3,4).

Een meta-analyse stelde vast dat langwerkende bèta-2-mimetica voor de behandeling van COPD leiden tot een hoger risico van overlijden (5). Twee andere meta-analyses konden dat hoger risico nadien wel niet bevestigen (6-8).

Het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen neemt mogelijk toe met ipratropium (9,10). Anderzijds konden de auteurs van een meta-analyse geen verhoogd risico van globale mortaliteit vaststellen met tiotropium (11,12).

Eind 2012 publiceerden Dong et al. een nieuwe systematische review met meta-analyse over de relatieve veiligheid van inhalatiemedicatie voor de behandeling van COPD. Deze auteurs kozen hiervoor globale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit als uitkomstmaten (13). Ze zochten uitgebreid in de literatuur naar RCT’s die minstens 6 maanden duurden en de verschillende inhalatiegeneesmiddelen evalueerden (tiotropium, langwerkende bèta-2-mimetica, inhalatiecorticosteroïden, associaties van langwerkende bèta-2-mimetica en inhalatiecorticosteroïden, maar niet ipratropium). In het totaal includeerden ze 42 studies (n=52 516) voor de uitkomstmaat globale mortaliteit en 31 voor cardiovasculaire mortaliteit. Beide uitkomstmaten waren evenwel niet de primaire uitkomsmaten in de oorspronkelijke studies. De analyse van de directe en de indirecte vergelijkingen gebeurde op basis van de Bayesiaanse methode (met betrouwbaarheidsinterval). In vergelijking met placebo gaf alleen tiotropium in doseeraërosol (Respimat, niet terugbetaald in België) aanleiding tot een verhoogde mortaliteit in vergelijking met placebo. Het risico nam specifiek toe voor cardiovasculaire mortaliteit, voor patiënten met ernstige COPD en bij gebruik van hogere doses. Ook in vergelijking met de andere onderzochte bronchodilatatoren nam het risico toe, zowel bij directe als bij indirecte vergelijkingen. Een sensitiviteitsanalyse die alleen de studies includeerde met een centrale beoordeling van de doodsoorzaak, leidde tot gelijkaardige resultaten.

De auteurs wijzen zelf op de belangrijkste beperkingen van hun meta-analyse: mogelijke invloed van niet-onderzochte variabelen in de verschillende studies (voor de indirecte vergelijkingen), exclusie van hoogrisicopatiënten, studie-uitval die soms hoog oploopt en/of niet gelijk verdeeld is tussen de groepen.

Besluit

Deze meta-analyse (van RCT’s) bevat directe en indirecte vergelijkingen van inhalatiemedicatie versus placebo en versus andere bronchodilatatoren voor de behandeling van COPD. De resultaten tonen aan dat alleen tiotropium in doseeraërosol (Respimat, niet terugbetaald in België) het risico van globale mortaliteit verhoogt, en dan vooral op het vlak van cardiovasculaire mortaliteit en bij patiënten met ernstige COPD. De helft van de studies in dit onderzoek excludeerde patiënten met specifieke cardiovasculaire co-morbiditeit.

Referenties

1. Sin DD, Tashkin D, Zhang X, et al. Budesonide and the risk of pneumonia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2009;374:712-9.
2. Chevalier P. COPD: inhalatiecorticosteroïden en pneumonie. Minerva 2010;9(2):24.
3. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systemic review and meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Thorax 2011;66:699-708.
4. Chevalier P. Risico van fracturen bij inhalatiecorticosteroïden voor COPD. Minerva online 28/03/2012.
5. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not beta-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.
6. Rodrigo G, Nannini L, Rodriguez-Roisin R. Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest 2008;133:1079-87.
7. Wilt TJ, Niewoehner D, MacDonald R, Kane RL. Management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2007;147:639-53.
8. Chevalier P. Veiligheid van langwerkende ß2-mimetica bij COPD. Minerva 2009;8(2):35.
9. Ogale SS, Lee TA, Au DH, et al. Cardiovascular events associated with ipratropium bromide in COPD. Chest 2010;137:13-9.
10. Chevalier P. COPD: cardiovasculair risico van ipratropium. Minerva online 27/05/2010.
11. Celli B, Decramer M, Leimer I, et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010;137:20-30.
12. Chevalier P. Cardiovasculaire veiligheid van tiotropium. Minerva 2010;9(4):44-5.
13. Dong YH, Lin HH, Shau WY, et al. Comparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease : systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomised controlled trials. Thorax 2013;68:48-56.