Samenvatting

Achtergrond

In klinische studies is aangetoond dat de behandeling van reuma met één DMARD (‘Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug’) samen met glucocorticoïden het klinische verloop van de ziekte kan beïnvloeden. Voor de meeste patiënten is dit effect echter te gering. Studies die het effect van een combinatiebehandeling van meer dan één DMARD onderzoeken, geven tegenstrijdige resultaten.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerde, gecontroleerde studie (RCT).

Van de 199 patiënten die aselect aan een van beide onderzoeksgroepen waren toegewezen, deden er 195 mee: 97 patiënten kregen een combinatiebehandeling en 98 een behandeling met slechts één DMARD (controlegroep). In de controlegroep startte men met sulfsalazine; bij 51 patiënten werd dit later vervangen door methotrexaat. Prednisolon (oraal) was nodig bij 63 patiënten in de controlegroep. Gebruik van NSAID’s of intra-articulaire injecties met glucocorticoïden en supplementair foliumzuur was toegestaan in beide onderzoeksgroepen.De duur van de follow-up was twee jaar.

Bestudeerde populatie

De geïncludeerde patiënten voldeden aan de criteria van de ‘American College of Rheumatology’ (ACR) voor de diagnose reumatoïde artritis, hadden gedurende minder dan twee jaar symptomen, waren in een actieve ziektefase met drie of meer gezwollen gewrichten en hadden ten minste drie van de volgende tekenen: BSE 28 mm/uur of hoger, CRP boven 19 mg/l, ochtendstijfheid gedurende ³ 29 minuten, meer dan vijf gezwollen en meer dan tien pijnlijke gewrichten. Patiënten die in het verleden DMARD’s of in de voorafgaande twee weken nog glucocorticoïden hadden gebruikt, werden uitgesloten. Ongeveer twee derde van de patiënten was vrouw en de gemiddelde leeftijd was 47 jaar in de combinatietherapiegroep en 48 jaar in de controlegroep.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was het optreden van remissie (gebaseerd op criteria van de American College of Rheumatology, ACR). Secundaire uitkomstmaat was onder andere het aantal patiënten met klinische verbetering.

Resultaten

Ruim 90% voltooide de studie: 87 patiënten (90%) in de combinatiegroep en 91 (93%) in de controlegroep. Na twee jaar waren 36 (37%) van de patiënten in de combinatiegroep in remissie vergeleken met 18 (18%) van de patiënten in de controlegroep (p=0,003). Klinische verbetering na twee jaar werd vastgesteld bij 71% (68/87) van de patiënten in de combinatiegroep vergeleken met 58% (57/91) in de controlegroep. Ongewenste effecten traden op bij 70% van de patiënten in de combinatiegroep en bij 71% in de controlegroep. De behandeling (of een onderdeel ervan) werd 23-maal afgebroken als gevolg van een ongewenst effect in de combinatiegroep en 22-maal in de controlegroep. Geen enkele patiënt staakte de studie door een ongewenst effect, wel één patiënt door gebrek aan effect. De auteurs concluderen dat combinatietherapie beter en niet minder veilig is dan enkelvoudige behandeling wat het induceren van remissie in vroege reumatoïde artritis betreft.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door de ‘Finnish Society for Rheumatology’ en enkele andere Finse onderzoeksfondsen.

Bespreking

Een nieuwe visie op de aanpak van reuma

Dit artikel beschrijft een zeer goed geconstrueerde studie over het effect van combinatietherapie van verschillende DMARD’s (‘Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs’) in vergelijking met een enkelvoudige DMARD in een vroegtijdige behandeling van reumatoïde artritis (RA). Dit artikel op zichzelf is van grote waarde, maar het is vooral belangrijk omdat het de nieuwe therapeutische aanpak van RA en in het bijzonder van inflammatoir reumatisch lijden illustreert.

Tot een vijftal jaren geleden was men van mening dat RA een zeer goedaardige, niet-levensbedreigende ziekte was en dat men deze aandoening op zeer voorzichtige wijze moest aanpakken. Men gebruikte eerst alleen anti-inflammatoire middelen en men wachtte tot er een duidelijke evolutie was en erosies verschenen voor men basistherapieën (DMARD’s) startte 1.

De laatste jaren is echter gebleken dat deze therapeutische aanpak absoluut niet voldoet en dat meer dan de helft van de patiënten zeer slecht evolueerde. Reumatoïde artritis is inderdaad geen goedaardige ziekte. Men heeft in verschillende studies gezien dat na vijf jaar 60% van de patiënten werkonbekwaam is en dat 50% zwaar gehandicapt is met deze therapeutische aanpak 2. Bovendien blijkt dat de levensverwachting van patiënten die lijden aan RA, bij mannen met zeven jaar is verminderd en bij vrouwen met drie jaar. Uit andere studies is gebleken dat de vijfjaarsoverleving bij RA-patiënten bij wie meer dan twintig gewrichten zijn aangetast, gelijk is aan de overlevingskansen in stadium IV Hodgkin of bij patiënten met een aantasting van drie coronairen ter hoogte van het hart 3. Ten slotte is ook gebleken dat radiologische erosies die later aanleiding geven tot belangrijke articulaire destructies met een ernstige functionele handicap als gevolg, vooral optreden in de twee eerste jaren van de ziekte: na twee jaar ziekte-evolutie blijkt ongeveer 70% van de patiënten, lijdend aan RA, radiologische erosies te hebben ontwikkeld 4.

Sindsdien heeft men besloten om de klassieke trage en conservatieve aanpak van RA volledig om te gooien en te streven naar een zeer vroegtijdige agressieve behandeling. Om dit te kunnen bewerkstelligen is het van groot belang dat men zeer vroegtijdig de diagnose kan stellen en daarop een agressieve therapie kan starten. Bovendien tracht men ook prognostische factoren te ontdekken die een agressieve evolutie van de ziekte zouden kunnen voorspellen. Men is dan ook op zoek gegaan naar middelen voor vroegdiagnostiek en men heeft in verschillende centra in Europa de ‘Early Arthritis Clinic’ opgericht. Hier tracht men in een zeer vroegtijdig stadium de diagnose van de ziekte te stellen (RA, spondyloartropathie (SpA) of andere inflammatoire pathologieën) om daarop een behandeling te kunnen starten. Men heeft recent nieuwe therapieën ontdekt en in praktijk gebracht die bij snelle toediening de evolutie van de ziekte volledig kunnen tegenhouden en de levenskwaliteit van de RA-patiënt en de prognose significant kunnen verbeteren. De richtlijnen die men in de NHG-Standaard van RA vooropstelt, zijn dus totaal voorbijgestreefd 5. De vroegtijdige instelling van een medicamenteuze therapie bij RA is nu essentieel. Het is dan ook te beschouwen als een medische fout om, zoals in de richtlijnen van het NHG, de patiënt slechts te verwijzen naar een reumatoloog bij aanhoudende twijfel over de diagnose of bij aanhoudende heftige pijn of ontstekingsverschijnselen ondanks medicatie; de verwijzing naar de reumatoloog moet zo snel mogelijk gebeuren vooraleer zelfs een zekerheidsdiagnose is gesteld.

Vroegtijdige diagnose van inflammatoire artritis

Het is dus van groot belang zeer vroegtijdig de diagnose van een evolutief inflammatoir reumatisch lijden te kunnen stellen en de differentiaaldiagnose te kunnen maken tussen de verschillende inflammatoire reumatische ziekten, voornamelijk reumatoïde artritis (RA) en spondyloartropathie (SpA), maar ook lupus erythematodes, sclerodermie, jicht en andere. Argument voor een vroegtijdige diagnose van RA is de aanwezigheid van een polyarticulaire, symmetrische artritis met blijvende verhoging van inflammatoire parameters (sedimentatie en CRP) en de aanwezigheid van reumatoïde factor. In veel van deze gevallen echter zijn deze kenmerken in het begin niet aanwezig. Daarom is men op zoek gegaan naar nieuwe methoden om een vroegtijdige diagnose te stellen. Deze nieuwe methoden zijn:

- Er zijn nieuwe serumfactoren zoals een antiperinucleaire factor, antikeratine antilichamen, antifillagrine antibodies die meer specifiek zijn voor RA en mogelijk eerder positief worden dan de klassieke reumatoïde factor 6. In gespecialiseerde laboratoria, vooral aan de universiteiten, worden deze antilichamen reeds routinematig opgespoord.

- MRI’s van handen en voeten kunnen vroegtijdig erosies aantonen die radiologisch nog niet zichtbaar zijn 7.

- Genetische factoren, het opsporen van klasse II HLA-antigenen 8, en in het bijzonder de ‘shared epitope’, kunnen van nut zijn, voornamelijk om de prognose te evalueren.

- Sinds kort wordt de naaldartroscopie toegepast. Dit is een vrij eenvoudige techniek die poliklinisch kan worden toegepast, waarbij men met een zeer fijne scoop (iets breder dan een gewone naald) de synovia kan inspecteren en kan biopteren: in deze biopsies wordt gezocht naar specifieke merkers van de pathologie na histologisch onderzoek 9.

Met deze nieuwe middelen slaagt men er dikwijls in om de diagnose van RA te stellen binnen de eerste drie maanden van de aandoening. Dit is van zeer groot belang gezien recente studies hebben bewezen dat wanneer men RA-patiënten met een DMARD behandelt gedurende de eerste drie maanden van de aandoening de prognose zowel qua functie als qua evolutie significant beter is dan wanneer men deze behandelt binnen de eerste twee jaar 10.

Nieuwe behandelingsmethoden voor reumatoïde artritis

Sinds een tiental jaren bestaan er DMARD’s die de behandeling van RA significant hebben verbeterd en die de levenskwaliteit van deze patiënten sterk hebben verhoogd, namelijk sulfasalazine en methotrexaat. Zij hebben als voordeel dat ze veel sneller werken dan de vroegere DMARD’s (goud, D-penicillamine, antimalariapreparaten, azathioprine en andere). Daarnaast werken deze DMARD’s effectiever en hebben ze minder bijwerkingen zodat de behandeling veel langer kan worden toegepast. Men heeft gezien dat het toedienen van deze nieuwe DMARD’s soms aan een te lage dosis gebeurt en het gebruik van hogere dosissen (sulfasalazine tot 3 à 4 g per dag en methotrexaat tot 20 à 25 mg eenmaal per week) bij patiënten die onvoldoende reageren, toch een verbetering kan bewerkstelligen.

Recent is een nieuw DMARD geproduceerd dat minstens even effectief en mogelijk zelfs effectiever dan de vorige DMARD’s zou kunnen zijn: leflunomide. Uit vergelijkende studies met sulfasalazine en methotrexaat blijkt dat leflunomide effectiever is dan sulfasalazine en op sommige gebieden ook dan methotrexaat. Bovendien zijn de bijwerkingen minder frequent en minder gevaarlijk dan met beide vorige medicaties 11. Leflunomide is voor het ogenblik in België reeds verkrijgbaar, maar wordt nog niet terugbetaald.

Sinds een drietal jaar worden ook biotechnologische producten gefabriceerd die een totale nieuwe aanpak van de behandeling van RA gaan instellen. De specifieke tumor necrosis factor alfablokkers (etanercept en infliximab) hebben in uitgebreide studies aangetoond dat ze niet alleen een zeer snelle en zeer effectieve werking hebben op de gewrichtsontsteking met een significante daling van het aantal gezwollen gewrichten en van alle inflammatoire parameters, maar dat deze medicaties ook de radiologische evolutie kunnen blokkeren 12,13. Het probleem met deze TNF-blokkers is dat ze parenteraal moeten worden toegediend en dat ze zeer duur zijn. Bovendien bestaat het gevaar dat infecties heropflakkeren, vooral tuberculose. Experts van de Koninklijke Belgische Vereniging voor Reumatologie hebben een studie verricht om te bepalen welke RA-patiënten in aanmerking komen voor deze behandeling. Men is hierover met het RIZIV in onderhandeling voor terugbetaling.

Tenslotte is er een andere manier om een zeer vroegtijdige en agressieve behandeling van RA te verwezenlijken: het combineren van verschillende DMARD’s. Hierover zijn reeds uitgebreide studies verricht en werden verschillende combinaties uitgetest. Hierbij blijkt dat niet alle combinaties een verbeterend effect hebben, maar dat er combinaties bestaan met een significant beter effect dan één van de DMARD’s op zichzelf, zonder een toename van het aantal bijwerkingen. Bij al deze combinatietherapieën is steeds gebleken dat methotrexaat de hoeksteen is 14. De combinatietherapieën met een bewezen effect zijn deze van methotrexaat met sulfasalazine, methotrexaat met cyclosporine, methrotexaat met leflunomide en methotrexaat met TNF-blokkers. Ook de triple therapie, zoals in deze studie methotrexaat met sulfasalazine, hydroxychloroquine en zelfs prednisolon, heeft bewezen een significant effect op lange termijn te hebben.

Er zijn verschillende manieren om deze combinatietherapieën toe te passen. Hiervoor kent men drie methoden:

- Step up-methode waarbij men begint met een DMARD en na zes weken evalueert: wanneer er geen volledige of belangrijke verbetering is opgetreden, associeert men een tweede DMARD en wanneer na een drietal maanden nog geen effect of onvoldoende effect is bekomen, associeert men een derde DMARD.

- Step down-methode: dit is de methode die in dit artikel werd toegepast waarbij men onmiddellijk start met drie of vier DMARD’s en dan progressief afbouwt.

- Methode waarbij men de ene DMARD na de andere gebruikt. Het is zeer moeilijk om een vergelijking te maken tussen deze verschillende methodes. Wanneer men echter een volledig overzicht verricht van de literatuur, is men er in het algemeen toch over eens dat de step up-methode de meest aangepaste methode is. Men start dus met een DMARD en associeert vrij snel een tweede DMARD wanneer er onvoldoende antwoord is.

Besluit

Deze studie propageert de vroegtijdige aanpak van de aandoening met een zeer agressieve drievoudige combinatietherapie, geassocieerd aan corticoïden. De resultaten wijzen op een zeer goed effect met een vrij belangrijk aantal remissies en een zeer gunstig effect op de klinische en biologische parameters. Ook de radiologische evolutie lijkt beter gestopt dan met een eenvoudige DMARD-behandeling. Kritiek op dit artikel is dat men beter had vergeleken met methotrexaat als eerste vergelijkings-DMARD dan met sulfasalazine, aangezien methotrexaat toch effectiever is. Het probleem met een onmiddellijke drievoudige combinatietherapie is het optreden van ernstige bijwerkingen: deze bijwerkingen treden blijkbaar niet zo frequent op (het voorkomen van 3% is wel zeer laag), maar men kan niet zeggen door welk DMARD deze bijwerking werd veroorzaakt. Hierdoor moet men eigenlijk de drie DMARD’s stoppen. In de step up-methode daarentegen kan men veel beter vaststellen welk DMARD de bijwerking heeft veroorzaakt.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie brengt argumenten aan voor een totaal nieuwe aanpak in de behandeling van reumatoïde artritis, namelijk zo vroeg mogelijk in het verloop van het ziekteproces starten met een combinatie van DMARD’s en corticosteroïden. Dit wijkt duidelijk af van de NHG-Standaard uit 1994 waarin een stapsgewijze opbouw van de behandeling wordt aanbevolen 5. Indien deze positieve resultaten in meerdere studies (klinisch en kosten-baten) en vooral ook op lange termijn (dit wil zeggen langer dan twee jaar) worden bevestigd, kan deze nieuwe behandelmethode wellicht een belangrijke aanwinst zijn voor patiënten met reumatoïde artritis.

De redactie

1. KANTOR TG. Order out of chaos – the primary mission of the pyramid [editorial]. J Rheumatol 1990;17:1580-1.
2. HARRISON BJ, SYMMONS DP, BRENNAN P, et al. Inflammatory polyarthritis in the community is not a benign disease: predicting functional disability one year after presentation. J Rheumatol 1996;23:1326-31.
3. PINCUS T, CALLAHAN LF, SALE WG, et al. Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nine years. Arthritis Rheum 1984;27:864-72.
4. MÖTTÖNEN T. Prediction of erosiveness and rate of development of new erosions in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1988;47:648-53.
5. SCHUURMAN W, VAN ALPHEN-JAGER JM, VAN DEN BOSCH WJHM, et al. NHG-Standaard Reumatoïde artritis. In: THOMAS S, GEIJER RMM, VAN DER LAAN JR, et al. (redactie). NHG–Standaarden voor de huisarts II. Utrecht: Wetenschappelijke Uitgeverij Bunge, 1996:246-57.
6. SCHELLEKENS GA, VISSER H, DE JONG BA, et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 2000;43:155-63.
7. KLARLUND M, .STERGAARD M, JENSEN KE, et al. Magnetic resonance imaging, radiography and scintigraphy of the finger joints: one year follow up of patients with early arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59:521-8.
8. EL-GABALAWY HS, GOLDBACH-MANSKY R, SMITH D, et al. Association of HLA alleles and clinical features in patients with synovitis of recent onset. Arthritis Rheum 1999;42:1696-1705.
9. BAETEN D, DEMETTER P, CUVELIER C, et al. Comparative study of the synovial histology in rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy and osteoarthritis: influence of disease duration and activity. Ann Rheum Dis 2000;59: 945-53.
10. SMOLEN JS. ACR–State of the Art Lecture: Early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:S49.
11. EMERY P, BREEDVELD FC, LEMMEL EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39:655-65.
12. MAINI R, ST CLAIR EW, BREEDVELD F, et al. Infliximab (chimeric antitumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354:1932-9.
13. WEINBLATT ME, KREMER JM, BANKHURST AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-9.
14. PINCUS T, O’DELL JR, KREMER JM. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a preventive strategy. Ann Intern Med 1999;131:768-74.

Gebruikte productnamen

Infliximab?Remicade®

Etanercept?Enbrel®

Leflunomide?Arava®