Samenvatting

Achtergrond

Verschillende studies hebben aangetoond dat een cholesterolverlagende behandeling bij patiënten met coronaire hartziekten het risico op fatale en niet-fatale coronaire incidenten kan verlagen. Het is echter niet bekend of dit ook geldt voor personen zonder coronaire pathologie en met normale cholesterolwaarden.

Bestudeerde populatie

In totaal deden 5.608 mannen (45 tot 75 jaar oud) en 997 vrouwen (55 tot 75 jaar oud) met gemiddelde totaal en LDL-cholesterolwaarden en beneden gemiddelde HDL-waarden mee aan het onderzoek (zie tabel 1). De deelnemers werden gerekruteerd in twee ambulante centra in Texas (VS). Exclusiecriteria waren: onstabiele hypertensie, secundaire hyperlipidemie, type 1 of 2 diabetes mellitus behandeld met insuline of met HbA1c-waarden 20% boven de normale grens, lichaamsgewicht 50% boven het ideale gewicht passend bij de lichaamslengte.

De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 58 jaar (standaarddeviatie is de gemiddelde afwijking van de observaties ten opzichte van het gemiddelde van alle observaties. Bij een normale verdeling geldt dat 95% van alle waarden ligt tussen 1,96 standaarddeviaties rechts (plus) en links (min) van het gemiddelde, 90% van de waarden ligt tussen 1,65 standaarddeviaties en 99% van de waarden tussen 2,58 standaarddeviaties links en rechts van het gemiddelde. Bij een grote standaarddeviatie is de spreiding van de waarden rond het gemiddelde groter. Een kleine standaarddeviatie impliceert dat de spreiding rond het gemiddelde kleiner is.">SD 7 jaar), 58 jaar (SD 7 jaar) voor de mannen en 62 jaar (SD 5 jaar) voor de vrouwen.

Tabel 1: Gemiddelde cholesterolwaarden van de onderzochte populatie.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek (RCT).

Bij aanvang van de studie kregen alle deelnemers gedurende twaalf weken een dieet voorgeschreven, gevolgd door twee weken placebobehandeling. Zij werden daarna aselect verdeeld in een groep behandeld met lovastatine 20 mg/dag (n=3.304) of een placebogroep (n=3.301). Bij personen met een LDL-cholesterolwaarde >110 mg/dl (2,84 mmol/L) bij controle na drie maanden werd de dosis lovastatine getitreerd tot 40 mg/dag. Gedurende het eerste jaar werden de deelnemers iedere zes weken gezien, daarna tweemaal per jaar. Gemiddelde follow-up duur bedroeg 5,2 jaar.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was het eerste belangrijke coronaire incident ("first major coronary event"), gedefinieerd als fataal of niet-fataal myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of plotselinge hartdood.

Resultaten

De resultaten na gemiddeld 5,2 jaar follow-up zijn weergegeven in tabel 2. Door behandeling met lovastatine werd de gemiddelde LDL-cholesterolwaarde verlaagd met 25% tot 115 mg/dl (2,96 mmol/L) en het gemiddelde HDL-cholesterol met 6% tot 39 mg/dl (1,02 mmol/L). Staken van de medicatie omwille van bijwerkingen trad even vaak op in de lovastatinegroep als in de placebogroep (respectievelijk 13,6% en 13,8%).

De auteurs concluderen dat behandeling met lovastatine het risico op een eerste belangrijk acuut coronair incident kan verlagen bij personen met normale cholesterolwaarden en zonder cardiovasculaire pathologie.

Tabel 2: Resultaten van de AFCAPS/TexCAPS.

Bespreking

Als je de waarde van een artikel over preventie, bijvoorbeeld van hart- en vaatziekten, wilt beoordelen, kun je jezelf de volgende vragen stellen:

1. welke doelen worden met deze activiteit nagestreefd,

2. zijn dat zinvolle doelen,

3. worden die doelen ook bereikt,

4. wegen de opbrengsten op tegen de inspanningen,

5. gelden de uitkomsten van de studie ook voor de patiënten die ik op mijn spreekuur zie?

Een klinische trial zoals de AFCAPS/TexCAPS gaat slechts in op de eerste en derde vraag. Deze gaan over "harde" (meetbare) wetenschap: het formuleren van zogenaamde eindpunten (sterfte, ziekte, complicaties) en meten in hoeverre deze eindpunten na de vooraf vastgestelde duur van het onderzoek tussen de behandelde en onbehandelde patiënten verschillen.

Het vellen van een oordeel over de wetenschappelijke kwaliteit van een dergelijke grote trial is niet zo moeilijk: het wordt meestal voor de lezer gedaan door het strenge selectieproces van de redactie van het tijdschrift waarin het is gepubliceerd, door een bespreking door een onafhankelijke expert in een "Editorial" 1 en door de discussie in de wetenschappelijke gemeenschap die op de publicatie volgt. De wetenschappelijke kwaliteit van dit onderzoek is goed.

De eindpunten waren verdeeld in primaire (de meest "zinvolle" en goed te meten uitkomsten) en secundaire eindpunten. Primaire eindpunten waren alle nieuwe acute coronaire aandoeningen tezamen geteld: fataal of niet-fataal myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of acute hartdood. Als secundaire eindpunten golden de aparte optellingen van alle primaire eindpunten met daarnaast de tijdens het onderzoek ontstane indicaties voor revascularisatieoperaties.

Het antwoord op vraag drie wordt gegeven in tabel 3. Vooruitlopend op de rest van de te beantwoorden vragen zijn daarin ook de uitkomsten van de belangrijkste andere trials met statines opgenomen 2. Als harde eindpunten worden hier de acute coronaire hartziekten en de totale sterfte weergegeven.

*Primaire eindpunten: de belangrijkste acute coronaire hartziekten (CHZ). Voor AFCAPS/TexCAPS (voor de vergelijkbaarheid) zijn uitsluitend fataal en niet-fataal myocardinfarct genomen.

** Inclusief alle niet-cardiovasculaire oorzaken.

NS: Niet-significant

TKG: Toename van de kans op gezondheid

Tabel 3: Uitkomsten van vier studies die het effect bestuderen van een statine in primaire (WOSCOPS) en secundaire preventie.

Voor de beantwoording van de vragen twee en vier kan de lezer niet in het artikel zelf terecht: hij zal zich daarover op een andere manier een oordeel moeten vormen. Ten aanzien van vraag twee geldt dat hart- en vaatziekten zich langzaam ontwikkelen met een snelheid die afhankelijk is van het uitgangsrisico. De tabel laat dat duidelijk zien. Het doel van preventie is vermindering van ernstige morbiditeit en sterfte. Dat doel wordt op een termijn van vijf jaar bereikt en dat blijkt uit de harde eindpunten. Dat is winst, maar blijft deze winst ook op lange termijn bestaan? Dat weten we niet. We weten inmiddels wel dat alle goede interventies aan het hart in de afgelopen decennia tot een sterke toename van het aantal patiënten met decompensatie heeft geleid: het hart "slijt toch".

Over de winst die deze trial meldt ten aanzien van het zachtere eindpunt "noodzaak voor een revascularisatieoperatie" (ARR 3,1%, AR 9,3%, number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT 33), kan worden opgemerkt dat een subjectief oordeel bij dit soort indicatiestellingen altijd onvermijdelijk is waardoor het gevonden (kleine) verschil zich bij andere behandelaars mogelijk niet of juist in een andere vorm zou kunnen voordoen. Daarnaast is het de vraag of het zinvol is om preventie te bedrijven voor kwalen die als ze eenmaal zijn opgetreden nog goed te behandelen zijn (angina pectoris).

Het antwoord op vraag vier "wegen de baten van preventie met statines bij laagrisicopatiënten zonder bestaande hartschade op tegen de lasten" is het moeilijkst en berust op subjectieve waardeoordelen. In de Amerikaanse 1 en de Nederlandse 2 samenleving is dit antwoord op grond van kosten-effectiviteitsberekeningen al gegeven: het luidt daar "nee". Dit zou bij een lagere prijs van de statines op den duur wellicht anders kunnen uitpakken, maar de daarvoor benodigde zeer sterk prijsdaling lijkt voorlopig utopisch.

Het antwoord op vraag vijf is ook enigszins subjectief en luidt: "grosso modo wel".

Aanbeveling voor de praktijk

Men kan zich afvragen of het zinvol is om in het kader van primaire preventie patiënten met een verhoogd cholesterol te behandelen. In deze studie kon geen invloed op de totale sterfte worden aangetoond. Om één coronair incident te voorkomen dient men 77 patiënten gedurende vijf jaar te behandelen. Daarbij is niet duidelijk welk afkappunt dient te worden toegepast.

De redactie

1. Pearson TA. Lipid-lowering therapy in low-risk patients. Jama 1998; 279: 1659-61.
2. Thomas S, Van der Weijden T, Van Drenth BB, et al. NHG-Standaard Cholesterol. Huisarts Wet 1999; 42: 406-17.
3. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al (for the West of Scotland coronary prevention Study group). Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
4. Sacks F, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
5. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.