Samenvatting

Achtergrond

Tonisch-clonische aanvallen die een dringende behandeling vereisen, komen frequent voor bij kinderen. Benzodiazepines worden beschouwd als eerste keus medicatie. Omdat intraveneuze toediening bij jonge kinderen buiten het hospitaal niet altijd mogelijk is, wordt diazepam vaak rectaal toegediend. Wegens het gevaar voor respiratoire depressie en het onvoorspelbare effect van rectaal diazepam wordt gezocht naar alternatieve middelen en toedieningswijzen.

Bestudeerde populatie

Alle kinderen ouder dan zes maanden die zich op de spoedgevallendienst van een van de vier deelnemende centra aanmeldden met een persisterende tonischclonische aanval en die nog geen intraveneus infuus hadden, werden geïncludeerd. Ook kinderen met bekende epilepsie en kinderen die voor hun aankomst al medicatie kregen, kwamen in aanmerking. Er waren geen exclusiecriteria. In totaal werden 177 kinderen met een mediane leeftijd van drie jaar (IQR 1-5) in de studie opgenomen. In 72% van alle episodes ging het om patiënten met een voorgeschiedenis van aanvallen en bij 53% van de episodes had men al eerder anti-epileptica gebruikt. Koorts was aanwezig in 35% van de episodes en in 31% van de gevallen werd er voor aankomst in het ziekenhuis rectaal diazepam toegediend.

Onderzoeksopzet

In een gerandomiseerde en gecontroleerde multicenterstudie werden de kinderen verdeeld in twee groepen: een groep werd behandeld met rectaal diazepam (n=110 aanvallen) en een andere groep met buccaal midazolam (n=109 aanvallen). Per centrum gebeurde de randomisatie in wekelijkse blokken met een vooraf bepaald behandelingsschema. De dosering van de medicatie werd bepaald per leeftijdscategorie: kinderen van zes tot twaalf maanden kregen 2,5 mg, van een tot vier jaar 5 mg, van vijf tot negen jaar 7,5 mg en vanaf tien jaar 10 mg. De intraveneuze bereiding van midazolam werd met een rietje tussen tandvlees en kaken in de mond gebracht.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was therapeutisch succes, gedefinieerd als beëindiging van de aanval binnen tien minuten na toediening van de medicatie, zonder dat er respiratoire depressie optrad of dat de aanval binnen het eerste uur herbegon. Respiratoire depressie werd gedefinieerd als saturatiedaling of nood aan geassisteerde ventilatie. Blijvende aanvallen na tien minuten werden behandeld met intraveneus lorazepam. De analyse gebeurde per protocol en met behulp van een logistische regressie.

Resultaten

Er was meer therapeutisch succes in de groep behandeld met buccaal midazolam (56%) dan in de groep behandeld met rectaal diazepam (27%) (OR 4,1; 95% BI 2,2 tot 7,6; p<0,001). Wanneer men alleen met de eerste episodes rekening hield, waren de resultaten gelijk. Kinderen behandeld met buccaal midazolam stopten sneller met stuipen, hadden minder frequent nood aan lorazepam en minder frequent recidiverende aanvallen binnen het uur na de eerste aanval. De incidentie van respiratoire depressie was in beide groepen vergelijkbaar (5,5%).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat buccaal midazolam effectiever is dan rectaal diazepam voor kinderen die zich op de spoedgevallendienst aanmelden met een persisterende tonisch-clonische aanval. Er is geen verhoogd risico op respiratoire depressie.

Financiering

SEARCH, Derbyshire Children’s Research Fund en Alder Hey Children’s Hospital Research Fund

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Een belangrijke bias in deze studie is de heterogeniteit van de bestudeerde populatie. Kinderen met een eerste tonisch-clonische aanval werden gemengd met patiëntjes die chronische epilepsie hebben. Men analyseerde episodes, waardoor eenzelfde patiënt verschillende malen geïncludeerd kon worden. Ook de duur van de stuipen en de al toegediende medicatie voor ziekenhuisopname waren sterk uiteenlopend. De buccale toediening van medicatie houdt eveneens een belangrijke bias in. Men controleerde niet of midazolam juist werd toegediend en geabsorbeerd, waardoor de toegediende dosissen waarschijnlijk niet altijd vergelijkbaar zijn. Er werd gerandomiseerd in blokken en door het verschil in toedieningswijze wisten de hulpverleners in welke groep de kinderen waren ingedeeld. Al die vormen van bias konden de gemeten effectiviteit beïnvloeden. Die methodologische tekortkomingen zijn volgens de auteurs onvermijdelijk, gezien het spoedeisende karakter van de aandoening. Het is immers zeer moeilijk om bij aanvang een onderscheid te maken tussen de verschillende presentatievormen van stuipen. Achterhalen of het kind al werd opgenomen, de behandeling randomiseren per geïncludeerd kind, zowel een rectale als een buccale behandeling (waarvan een placebo) starten en dan nog de medicatiedosis berekenen per individueel kind, zou geleid hebben tot een onaanvaardbaar uitstel van de behandeling.

Indicatie: status epilepticus

Voor het starten van de studiemedicatie was de aanval al 41 minuten bezig in de diazepamgroep en 30 minuten in de midazolamgroep. Bovendien werd ongeveer de helft van de patiënten (57% in de diazepam- en 48% in de midazolamgroep) eerder behandeld met antiepileptica. De studie gaat dus over kinderen met een status epilepticus, die in meer dan de helft van de gevallen ontstaat uit een epilepsie die niet onder controle is met medicatie. De incidentie van epilepsie bedraagt bij kinderen 1,5% en ongeveer 10 tot 20% van de kinderen met epilepsie hebben aanvallen onder medicatie (1). De meeste aanvallen verdwijnen snel zonder behandeling, maar de kans dat een huisarts geconfronteerd wordt met een kind in status epilepticus (langer dan vijf minuten durend) is reëel. Urgente behandeling reduceert dan niet alleen de duur van de aanval, maar vermindert ook de morbiditeit en de mortaliteit (2).

Alternatief voor rectaal diazepam?

Omdat de meeste episodes van status epilepticus buiten het ziekenhuis beginnen, is het belangrijk dat ouders en hulpverleners beschikken over een snelle, eenvoudige, veilige en effectieve behandeling. Een valabel alternatief voor intraveneuze therapie is rectaal diazepam, maar in sommige studies is gebleken dat die behandeling vaak leidt tot snel herval (3) en respiratoire depressie (4). Rectale toediening stuit tevens op een aantal sociale taboes. Vandaar de interesse voor andere vormen van transmucosale toediening van benzodiazepines. Andere studies vergeleken de buccale toediening van midazolam met diazepam en toonden een beter resultaat met midazolam (ongeveer 80% voor buccaal midazolam versus 60% voor rectaal diazepam) (5,6). Het hogere percentage therapeutisch succes voor beide behandelingen is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat deze studies buiten het hospitaal werden uitgevoerd. Kinderen die buiten het ziekenhuis met succes werden behandeld met rectaal diazepam worden immers niet meer opgenomen in de studie op de spoedopname. Misschien heeft ook de manier waarop therapeutisch succes werd gedefinieerd de cijfers van deze pre-hospitaalstudies positief beïnvloed. Dat de dosis herhaald moest worden, werd namelijk niet gezien als therapeutisch falen. In een andere studie gaf intranasale toediening van midazolam vergeleken met rectaal diazepam ook betere resultaten (7).

Veiligheid

De in de verschillende studies gevonden incidentie van respiratoire depressie bij behandeling met rectaal diazepam varieert sterk en bovendien zijn vergelijkende studies met buccaal en intranasaal midazolam te klein om een eventueel significant verschil in ongewenste effecten waar te nemen. Ook met midazolam was de incidentie van respiratoire depressie 5%. Orale toediening houdt nog andere risico’s in bij patiënten buiten bewustzijn. De afwezigheid van een slikreflex kan leiden tot aspiratie en toename van de hypoxie. Bovendien is het openen van de mond bij een tonisch-clonische aanval niet eenvoudig, waardoor men zich de vraag kan stellen of deze toedieningsvorm haalbaar is in de eerste lijn.

Besluit

Deze studie toont aan dat buccale toediening van midazolam op een spoedgevallendienst een effectief en veilig alternatief is voor rectaal diazepam bij persisterende tonisch-clonische aanvallen bij kinderen. Er zijn echter methodologische tekortkomingen die de resultaten kunnen vertekenen. Daarbij zijn de geïncludeerde kinderen niet representatief voor een eerstelijnspopulatie (aanvallen duurden mediaan 30 tot 40 minuten en een derde werd reeds buiten het ziekenhuis behandeld met rectaal diazepam). Er zijn nog onvoldoende gegevens over de veiligheid. Grotere studies buiten het ziekenhuis zijn nodig om de plaats van buccale toediening van midazolam in de eerstelijnsbehandeling van status epilepticus te bepalen.

1. Johnston MV. Seizures in childhood. In: Behrman RE, editor. Nelson textbook of pediatrics. Philadephia: W.B. Saunders, 2004:1994-2009.
2. Lowenstein DH. Status epilepticus: an overview of the clinical problem. Epilepsia 1999;40(Suppl 1):S3-S8.
3. Dieckmann RA. Rectal diazepam for prehospital pediatric status epilepticus. Ann Emerg Med 1994;23:216-24.
4. Norris E, Marzouk O, Nunn A, et al. Respiratory depression in children receiving diazepam for acute seizures: a prospective study. Dev Med Child Neurol 1999;41:340-3.
5. Scott RC, Besag FM, Neville BG. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. Lancet 1999;353:623-6.
6. Camfield PR. Buccal midazolam and rectal diazepam for treatment of prolonged seizures in childhood and adolescence: a randomised trial. J Pediatr 1999;135:398-9.
7. Fisgin T, Gurer Y, Tezic T, et al. Effects of intranasal midazolam and rectal diazepam on acute convulsions in children: prospective randomized study. J Child Neurol 2002;17:123-6.