Samenvatting

Achtergrond

Patiënten die een acuut coronair syndroom doormaakten, hebben een verhoogd risico op nieuwe trombo-embolische verwikkelingen. Hierbij spelen zowel plaatjesactivatie als activatie van het stollingssysteem een belangrijke rol. Het belang van plaatjesremmers (aspirine) na een acuut coronair syndroom is voldoende aangetoond. Sommige studies gaven een extra reductie van cardiovasculaire incidenten aan bij toevoeging van vitamine K-antagonisten aan aspirine. Het is onduidelijk of dit bijkomende antitrombotische effect van vitamine K-antagonisten opweegt tegen het verhoogde bloedingsrisico.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Medline (januari 1990 tot oktober 2004)

Geselecteerde studies

Enkel gecontroleerde gerandomiseerde studies waarin patiënten met een acuut coronair syndroom werden behandeld met aspirine versus aspirine en warfarine kwamen in aanmerking. Studies met een lage intensiteit warfarine (streefdoel INR <2,0 ) en studies waarin een stent werd geplaatst, werden geëxcludeerd. Het onderzoek includeerde uiteindelijk tien studies met in totaal 5 938 patiënten (1 studie >2 400 en 1 >3 700 patiënten). De follow-up duur was drie maanden tot vier jaar (vier studies ≥12 maanden). De studie uitval was <10%. Twee kleine studies waren dubbelblind.

Bestudeerde populatie

Patiënten met een acuut coronair syndroom gedefinieerd als onstabiele angor of myocardinfarct (ook zonder Q-wave). De gemiddelde leeftijd lag tussen 57 en 67 jaar en in zes van de tien studies was >75% man.

Uitkomstmeting

Men berekende de rate ratio voor myocardinfarct, ischemisch en bloederig CVA, revascularisatie, mineure en majeure bloedingen, en overlijden na één jaar behandeling met aspirine versus aspirine en warfarine. Voor de meta-analyse maakte men gebruik van het random effects-model. Om het effect in bepaalde subpopulaties beter in te schatten, werden de resultaten herberekend voor patiënten met een hoog, een intermediair en een laag risico op myocardinfarct en ischemisch CVA enerzijds en majeure bloedingen anderzijds.

Resultaten

De dagdosis aspirine varieerde van 75 tot 325 mg en de streefwaarde voor de INR lag in de meeste studies tussen 2,0 en 2,5. Door het toevoegen van warfarine aan aspirine daalde na één jaar het risico op een nieuw myocardinfarct, een ischemisch CVA en een revascularisatie. Er was geen verschil in totale mortaliteit tussen beide groepen. De combinatie van aspirine en warfarine leidde wel tot een toename van het aantal majeure en mineure bloedingen (zie tabel). Het aantal myocardinfarcten en ischemische CVA’s daalde in de groep met een laag risico van myocardinfarct en ischemisch CVA met 25 per 1 000 patiënten die gedurende één jaar werden behandeld met warfarine én aspirine. In de groep met een intermediair risico was de daling 53 per 1 000 patiënten die gedurende één jaar werden behandeld en in de hoogrisicogroep 125 per 1 000 patiëntjaren. Het risico van majeure bloedingen verhoogde per jaar met 6 per 1 000 patiënten met een laag risico, met 42 per 1 000 patiënten met een intermediair risico en 180 met een hoog bloedingsrisico.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten met een acuut coronair syndroom en een laag of matig bloedingsrisico het cardiovasculaire voordeel van het toevoegen van warfarine aan aspirine opweegt tegen het verhoogde risico van hemorrhagieën. Dit voordeel is het meest uitgesproken bij patiënten met een hoog risico op nieuwe trombo-embolische verwikkelingen. Bij patiënten met een hoog bloedingsrisico daarentegen is de kans op hemorrhagieën zo groot dat het gunstige antitrombotische effect niet opweegt tegen het bloedingsrisico.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Interpretatie van de studieresultaten

In alle onderzochte studies werd gebruik gemaakt van warfarine. Hoewel het voor de hand ligt dat acenocoumarol (kortere halfwaardetijd) en fenprocoumon (langere halfwaardetijd) een vergelijkbaar effect hebben, is enige terughoudendheid bij extrapolatie gepast, ondermeer door mogelijke verschillen in interacties (1). Omdat men geen gunstig effect kon aantonen ten opzichte van aspirine in studies met een vaste lage dosis warfarine of in studies die een INR < 2,0 nastreefden en omdat het bloedingsrisico fors toeneemt wanneer een INR >3,0 en zeker >3,5 beoogd wordt, bestaat er weinig discussie over het belang van een streefwaarde tussen 2,0 en 3,0, 1. Bij de interpretatie van de resultaten moeten we ook rekening houden met de lage gemiddelde leeftijd van de studiepopulaties (<70 jaar) en met het feit dat geen van de patiënten invasief werden behandeld. Om de verschillende studies met elkaar te kunnen vergelijken, worden de resultaten omgerekend naar een follow-up van één jaar. De auteurs baseren zich daarvoor op een studie die aantoont dat meer dan de helft van de trombo-embolische gebeurtenissen in het eerste jaar na een acuut coronair syndroom plaatsvinden binnen drie maanden (2).

Hoog risico van trombo-embolie

Patiënten met een hoog risico op nieuwe tromboembolische verwikkelingen vormen uiteraard de doelgroep voor een meer doorgedreven anti-trombotische behandeling. In tegenstelling tot de goed ingeburgerde kleurenkaart en het recentere SCORE-systeem, die ons helpen om het cardiovasculaire risico van asymptomatische patiënten in te schatten, bestaat er op dit moment geen algemeen aanvaard model om het risico na een doorgemaakt acuut coronair syndroom te berekenen. De auteurs van de meta-analyse bepalen het cardiovasculaire risico op basis van de gegevens van een observationele studie waarin 2 700 patiënten na hospitalisatie voor een eerste myocardinfarct gedurende 3,4 jaar werden opgevolgd (3). Aan de hand van leeftijd, diastolische bloeddruk, BMI, serumcreatinine, verhouding van LDL over HDL-cholesterol en aanwezigheid van angor, hartfalen of diabetes berekenen zij het aantal infarcten en CVA’s in drie groepen: laag risico (40 per 1 000 patiëntjaren voor myocardinfarct en 13 voor CVA), matig risico (80 voor myocardinfarct en 32 voor CVA) of hoog risico (188 voor myocardinfarct en 79 voor CVA). Deze risicoscore is niet gevalideerd en niet gebruiksvriendelijk, zodat het in de praktijk moeilijk blijft om het risico van nieuwe trombo-embolische verwikkelingen adequaat in te schatten.

Bloedingsrisico

Het is evident dat we bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico best geen vitamine K-antagonist toevoegen. Ook het bloedingsrisico is moeilijk in te schatten. De auteurs gebruiken de Outpatient Bleeding Risk Index ( OBRI) (4). Al naargelang de studie loopt het één jaarsrisico van een majeure bloeding in de hoogrisicogroep op tot 30 en zelfs 48%. Zeker als we er rekening mee houden dat de OBRI het risico berekende bij patiënten die geen aspirine gebruikten, is het duidelijk dat een hoog risico een absolute contra-indicatie vormt voor het gebruik van vitamine K-antagonisten (4).

Kapers op de kust

Naast de associatie van aspirine en een vitamine K-antagonist vormt de combinatie van aspirine en een thienopyridine (voorlopig vooral clopidogrel) een andere antitrombotische strategie die snel terrein wint. We weten dat deze combinatie superieur is aan aspirine en warfarine in de groeiende groep patiënten met een stentimplantatie (5). Hoewel er geen vergelijkende studies zijn met aspirine en warfarine bij patiënten met een acuut coronair syndroom, blijkt uit de CURE-studie dat de combinatie van aspirine met 75 mg clopidogrel het risico op een nieuw cardiovasculair probleem na een jaar verlaagt van 11,4 tot 9,3% (RR 0,80; 95% BI 0,72 tot 0,90) ten opzichte van aspirine in monotherapie (6). Ook hier verhoogt de associatie het risico op majeure bloedingen van 2,7 naar 3,7% (RR 1,38; 95% BI 1,13 tot 1,67). Een vergelijking tussen een anticoagulerende behandeling en clopidogrel is nog niet gepubliceerd.

Besluit

Deze meta-analyse toont aan dat na een acuut coronair syndroom bij patiënten <70 jaar die geen invasieve behandeling ondergingen, warfarine toevoegen aan een behandeling met aspirine het risico op myocardinfarct, CVA en revascularisatie reduceert, maar het risico op mineure en majeure bloedingen verhoogt. De verhouding tussen de cardiovasculaire winst en het risico op bloedingen is afhankelijk van het cardiovasculaire risico en het bloedingsrisico van de patiënt. Omdat we op dit moment niet beschikken over gevalideerde scores om deze risico’s na een acuut coronair syndroom te berekenen, wordt de combinatie van warfarine en aspirine in de praktijk slechts zelden gebruikt.

1. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation. Guide to warfarin therapy. Circulation 2003;107:1692-711.
2. Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT, et al. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial comparing combined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial infarction: primary results of the CHAMP study. Circulation 2002; 105:557-63.
3. Kaplan RC, Heckbert SR, Furberg CD, Psaty BM. Predictors of subsequent coronary events, stroke and death among survivors of first hospitalized myocardial infarction. J Clin Epidemiol 2002;55:654-64.
4. Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998;105:91-9.
5. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary artery stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-71.
6. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
7. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD, et al; ESTEEM investigators. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789-97.

Warfarine: Marevan®

Acenocoumarol: Sintrom®

Fenprocoumon: Marcoumar®