Samenvatting

Achtergrond

Metoclopramide wordt al lang gebruikt in de behandeling van migraine. Naast een anti-emetische werking hebben domperidon en metoclopramide ook een positief effect op de gastrokinetiek (1,2). Tijdens een migraineaanval wordt de maaglediging immers sterk vertraagd, waardoor pijnstillers onvoldoende geresorbeerd worden (3). De NHG-Standaard beveelt daarom aan om bij migraine te starten met metoclopramide of domperidon oraal of rectaal, in combinatie met paracetamol of acetylsalicylzuur (4). Uit verschillende studies is echter gebleken dat metoclopramide ook als monotherapie bij migraine kan worden gebruikt.

Methode

Sytematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Cochrane Library Central Register of Controlled Trials, Medline, Embase, LILACS en CINAHL. Daarnaast werd gezocht naar ongepubliceerd onderzoek (congressen, guidelines, websites), werden de referentielijsten van artikels bekeken en experts gecontacteerd.

Geselecteerde studies

Men includeerde enkel gerandomiseerde gecontroleerde studies die de effectiviteit onderzochten van parenteraal toegediend metoclopramide bij volwassenen met een migraineaanval. ‘Redelijke’ criteria om migraine van andere vormen van hoofdpijn te onderscheiden waren een bijkomend inclusiecriterium. Er werden uiteindelijk dertien studies opgenomen in de meta-analyse.

Onderzoekspopulatie

Volwassenen met een acute aanval van migraine die hulp zochten in een spoedgevallendienst of hoofdpijnkliniek

Uitkomstmeting

Verlichting van hoofdpijn binnen twee uur na behandeling werd door de deelnemers op drie verschillende manieren uitgedrukt: volledig verdwijnen van hoofdpijn, duidelijke vermindering van de hoofdpijn (van matig of ernstig tot mild of geen) en vermindering van de hoofdpijn uitgedrukt op een 10 cm VAS-schaal. De secundaire uitkomsten waren: verbetering van de functionele status, herval binnen 24 uur, vermindering van de misselijkheid, gebruik van redmedicatie en optreden van bijwerkingen. De resultaten werden gepoold volgens het heterogeniteit bestaat tussen verschillende studies in een meta-analyse, moet een ander model gebruikt worden om de gegevens te poolen en te analyseren: het random effects model, een statistisch model ontwikkeld voor meta-analyse door DerSimonian & Laird (1986). Bij dit model neemt men aan dat de verschillende effecten die in studies worden gevonden, berusten op toevalsvariatie, maar ook op werkelijke variatie tussen studies. Het uitgangspunt van het random effects model is dat er een ‘populatie’ van mogelijke effecten bestaat met een verdeling rond een gemiddeld globaal effect.">random effects model.

Resultaten

Vijf studies (n=263) onderzochten metoclopramide versus placebo. Door pooling van drie studies vond men een significante vermindering van pijn (OR 2,84; 95% BI 1,05 tot 7,68) met een NNT 4 (95% BI 2,7 tot 11). Er was significant minder gebruik van redmedicatie in het voordeel van metoclopramide (OR 0,21; 95% BI 0,05 tot 0,85). Drie studies (n=194) vergeleken metoclopramide met andere anti-emetica (chlorpromazine en prochlorperazine). Men vond geen significant verschil voor vermindering van pijn, maar patiënten die metoclopramide gebruikten, hadden wel meer nood aan redmedicatie (OR 2,08; 95% BI 1,04 tot 4,17). Een studie die metoclopramide vergeleek met sumatriptan vond geen significant verschil voor vermindering van pijn en nausea. Omwille van heterogeniteit konden zeven studies, waarin men combinaties met metoclopramide vergeleek met andere medicatie, niet gepoold worden.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat parenteraal toegediend metoclopramide een effectieve behandeling is voor acute migraine. Een combinatie met andere middelen kan effectief zijn. Gezien het niet-narcotische en antiemetische karakter moet metoclopramide beschouwd worden als eerste keus in de behandeling van acute migraine op de spoedgevallendienst.

Financiering

Division of Emergency Medicine, University of Alberta (Canada), ‘Canadian Institute of Health Research’ en ‘Canadian Association of Emergency Physicians Research Consortium Ottawa

Belangenvermenging

Een auteur heeft vergoedingen ontvangen van Aventis voor voordrachten over andere onderwerpen dan migraine.

Bespreking

Methodologische bemerkingen

In deze meta-analyse (een Cochrane review) worden alle studies samengebracht die het effect van parenteraal metoclopramide bestuderen. De zoekactie, zoals hier beschreven, lijkt adequaat. Uit het protocol blijkt dat er een filter voor RCT’s werd gebruikt. Dit kan het relatief geringe aantal oorspronkelijke artikels verklaren (596 artikels). De selectiecriteria worden in het artikel wel heel summier beschreven. Vooral de zin ‘reasonable criteria to distinguish migraine’ is nogal vaag. Hierdoor ontstaat het risico dat patiënten met andere soorten hoofdpijn in de review werden opgenomen en het effect van metoclopramide op migrainehoofdpijn verstoord wordt. De kwaliteit van de verschillende onderzoeken werd geëvalueerd aan de hand van de Jadad-schaal die veel wordt gebruikt, maar slechts enkele bronnen van bias onderzoekt.

De belangrijkste kenmerken van de geïncludeerde studies zijn beschreven in de tabel, maar behalve de setting waarin ze werden gerekruteerd, komen we weinig te weten over de patiënten: de leeftijd, de duur van de migraineaanval, de medicatie die al vooraf werd gebruikt en uitvalsverschijnselen. Al deze factoren bepalen in hoeverre de resultaten toepasbaar zullen zijn op patiënten uit de klinische praktijk. De auteurs zijn zich bewust van het feit dat er heterogeniteit is tussen de verschillende studies. Ze poolen niet altijd, en als ze dat doen, gebruiken ze het random effects model.

Effect van metoclopramide

Een belangrijke vaststelling is dat metoclopramide in vergelijking met placebo in staat is om de pijn te verminderen. Dit is het belangrijkste resultaat van deze meta-analyse. Pathofysiologisch is er geen verklaring voor dit effect, maar het is mogelijk dat metoclopramide de pijn vermindert enkel door de maagstase op te heffen en zo de resorptie van de vooraf ingenomen pijnstillers te bevorderen. De meta-analyse geeft hierop geen antwoord. Het tweede deel van de onderzoeksvraag, de bijwerkingen, blijft onbeantwoord, deels omdat het telkens om kleine studies gaat, die dan ook nog niet systematisch naar bijwerkingen hebben gekeken. Er zijn nochtans aanwijzingen dat in een klein aantal gevallen ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Het relatief risico van medicatiegeïnduceerde extrapyramidale bewegingen is ongeveer vier en van tardieve dyskinesie 1,67 (5). Aangezien migraine een frequente pathologie is, kunnen deze bijwerkingen in de praktijk toch belangrijk zijn.

Toepasbaar in de huisartspraktijk?

Het gaat om parenterale toediening van metoclopramide, die hetzij intraveneus, hetzij intramusculair kan worden toegediend. Deze laatste toedieningsvorm is in de huisartspraktijk mogelijk. Men kan zich afvragen of de resultaten vergelijkbaar zijn bij rectale of orale toediening. We kunnen veronderstellen dat orale toediening minder effectief is, aangezien maagstase juist één van de problemen is bij migraine. Daarnaast zou een rectale toediening wel vergelijkbaar kunnen zijn met parenterale toediening.

De in deze meta-analyse opgenomen patiënten komen geen van allen uit de huisartspraktijk. Er is slechts één studie uitgevoerd in een ‘general medicine clinic’, hetgeen waarschijnlijk het dichtst bij een huisartspraktijk aanleunt. De vraag is nu of de patiënten in deze meta-analyse verschillen van onze patiënten? Hoe presenteert de migraine zich? Welke medicatie hebben ze al geprobeerd? Nemen ze preventieve onderhoudsmedicatie? We kunnen aannemen dat patiënten niet zomaar naar een speciale migrainekliniek of naar de spoedgevallendienst stappen. Deze patiënten hebben als groep mogelijk ernstiger vormen van migraine met uitvalsverschijnselen, frequentere aanvallen, meer nood aan medicatie enzovoort. De meta-analyse geeft echter geen informatie om deze veronderstellingen te toetsen, zodat we niet kunnen inschatten in hoeverre de resultaten van deze studie generaliseerbaar zijn naar patiënten in de Belgische huisartspraktijk. Verder onderzoek naar de rol van metoclopramide in verschillende toedieningsvormen in de huisartspraktijk is daarom nodig.

Besluit

Deze meta-analyse besluit dat parenteraal toegediende metoclopramide vergeleken met placebo de pijn bij een acute migraineaanval reduceert. Vergeleken met andere anti-emetica was er geen verschil in reductie van de pijn. Doordat er onvoldoende gegevens zijn over de geïncludeerde populatie kunnen we op basis van deze meta-analyse geen conclusies voor de huisartspraktijk trekken.

1. Ross-Lee L, Heazlewood V, Tyrer JH, Eadie MJ. Aspirin treatment of migraine attacks: plasma drug level data. Cephalalgia 1982;2:9-14.
2. Waelkens J. Domperidone in the prevention of complete classical migraine. BMJ 1982;284:944.
3. Knuistingh Neven A, Bartelink MEL, de Jongh TOH, et al. NHG-Standaard Hoofdpijn. Huisarts Wet 2004; 46:211-22.
4. Volans GN. Absorption of effervescent aspirin during migraine. BMJ 1974;4:265-9.
5. Ganzini L, Casey DE, Hoffman WF, McCall AL. The prevalence of metoclopramide-induced tardive dyskinesia and acute extrapyramidal movement disorders. Arch Intern Med 1993;153:1469-75.