Samenvatting

Achtergrond

In twee RCT’s met gehospitaliseerde patiënten kwam men tot het besluit dat systemische corticosteroïden de kans op herval na een acute COPD-exacerbatie verminderen (1,2). In een recente Cochrane Review echter, concludeerde men dat verder onderzoek naar de juiste plaats van systemische corticosteroïden in de ambulante behandeling van acute COPD-exacerbaties nog nodig is (3).

Bestudeerde populatie

In tien spoedgevallendiensten selecteerde men 202 patiënten met een acute exacerbatie van COPD. Minstens twee van de volgende criteria waren aanwezig: een recente toename van dyspnoe of van sputumvolume of sputumpurulentie. Alle geïncludeerde patiënten waren gediagnosticeerd met COPD of hadden gedurende minstens één jaar last van chronische dyspnoe of productieve hoest. Gemiddeld waren de deelnemers ongeveer 69 jaar oud (SD 11) en hadden ze ongeveer 50 pakjaren gerookt (SD 28). Er was bewezen irreversibele luchtwegobstructie, de gemiddelde FEV1 op het moment van de exacerbatie bedroeg 38% (SD 14) van de voorspelde waarde en de gemiddelde Tiffenau-index was 50 (SD 12). In beide groepen gebruikte ruim 50% inhalatiecorticosteroïden. Patiënten met astma, atopie, radiologische tekenen van pneumonie of congestief hartfalen, sterk ontregelde diabetes, nier-, lever- of hartfalen of patiënten die de afgelopen dertig dagen systemische corticosteroïden hadden gebruikt, werden geëxcludeerd.

Onderzoeksopzet

De 147 patiënten die bereid waren om deel te nemen aan deze dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie werden verdeeld over twee groepen: een groep (n=74) nam gedurende tien dagen éénmaal daags een capsule met 40 mg prednison, de andere groep (n=72) kreeg dezelfde capsules met placebo. Alle patiënten namen daarnaast gedurende tien dagen tweemaal daags per os 160 mg trimethoprim met 800 mg sulfamethoxazol (of tweemaal daags 100 mg doxycycline in geval van allergie) en gedurende dertig dagen viermaal daags 200 µg salbutamol met 60 µg ipratropiumbromide via inhalatie met voorzetkamer.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was een onaangekondigd bezoek bij de huisarts of terugkeer naar de spoedgevallendienst omwille van toenemende dyspnoe binnen de dertig dagen na randomisering. De secundaire uitkomsten waren de verandering van FEV1 (na bronchodilatatie), van ernst van dyspnoe en van levenskwaliteit. Analyse van de resultaten gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

De primaire uitkomstmaat kon voor zeven patiënten niet worden geanalyseerd (drie patiënten waren uit de studie gestapt, één was uit het zicht verdwenen en drie werden gehospitaliseerd voor een andere pathologie). De compliantie bedroeg 92% in de placebogroep en 96% in de prednisongroep. In de prednisongroep recidiveerde 27%, vergeleken met 43% in de placebogroep (p=0,05). Het relatieve risico van herval binnen dertig dagen na een prednisonkuur bedroeg 0,63 (95% BI 0,40 tot 1,01). Een kwart van de deelnemers herviel binnen de 23 dagen in de prednisongroep, vergeleken met zeven dagen in de placebogroep (HR=0,56; 95% BI 0,32 tot 0,99; p=0,04). Na tien dagen scoorden longfunctie (FEV1) en dyspnoe statistisch significant beter in de prednisongroep (respectievelijk p=0,07 en p=0,04). De globale ziektespecifieke levenskwaliteit daarentegen scoorde niet significant beter in de prednisongroep (p=0,14). Er was geen significant verschil in aantal hospitalisaties (p=0,18). Er was significant meer eetlust, gewichtstoename en slapeloosheid in de prednisongroep.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat ambulante behandeling met orale corticosteroïden van patiënten die zich met een COPD-exacerbatie op de spoedgevallendienst aanmelden, een gering voordeel heeft ten opzichte van placebo.

Financiering

Deze studie werd gefinancierd door de ‘Canadian Institutes of Health Research’, ‘Ontario Ministry of Health’, ‘Emergency Health Services Research Advisory Committee’, ‘Ontario Thoracic Society’ en het ‘Canadian Institute of Health Research 21st Century Chairs Program’.

Belangenvermenging

De auteurs ontvingen financiële giften van diverse farmaceutische firma’s: GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Medigas, Vitalaire en Abbott.

Bespreking

Criteria voor exacerbatie en herval verwarrend

Deze studie vertrekt van een onderzoeksvraag die voor de huisarts relevant is, hoewel voor sommigen het verschil tussen opstarten of opdrijven van bronchodilatatie versus corticosteroïdengebruik interessanter is. De resultaten van de primaire uitkomst, herval binnen de dertig dagen, zijn niet significant verschillend voor de prednison- en de placebogroep. Het is mogelijk dat wanneer men dit onderzoek zou herhalen bij een grotere groep patiënten, er geen verschil meer is tussen behandeling met placebo en prednison. Opvallend is dat zelfs in de prednisongroep binnen een periode van één maand ruim een kwart van de patiënten opnieuw een arts raadpleegt omwille van toenemende dyspnoe (herval). Het is merkwaardig dat men voor ‘exacerbatie’ en ‘herval van een exacerbatie’ andere criteria gebruikt. Een ‘exacerbatie’ definieerde men wanneer twee criteria aanwezig waren (toename van dyspnoe of van sputumvolume of sputumpurulentie). Terwijl voor ‘herval’ enkel het criterium dyspnoe werd gehanteerd. Hierdoor kan men geen éénduidig besluit vormen. Men ziet wel dat patiënten significant sneller van hun dyspnoe verlost zijn, hetgeen nog eens bevestigd wordt met de longfunctieparameters (FEV1). Dit resultaat is consistent met de conclusie van de GOLD-richtlijn en eerder onderzoek (4,5). Een toename van de FEV1 met 34% in de prednisongroep vergeleken met een toename van 15% in de placebogroep kan zelfs een klinisch relevant verschil zijn wanneer men vertrekt van een gemiddelde basismeting van 38%. Op de globale ziektespecifieke levenskwaliteit had prednison dan weer geen significant positief effect.

Er staat niets vermeld over de gebruikte dosis en het soort inhalatiecorticosteroïd en evenmin over de verdeling over beide onderzoeksgroepen. In deze studie kregen alle patiënten een antibioticumkuur. Bij een gemiddelde FEV1 van 38% als uitgangspositie wordt een antibioticumkuur in de meeste internationale (expert)richtlijnen geadviseerd. A fortiori wordt dit geadviseerd wanneer het sputum purulent is of bij koorts (5,6). Dit advies is echter slecht onderbouwd. In deze studiepopulatie had 25% koorts en 40% purulent sputum.

Relevantie voor de huisartspraktijk?

Bespreekt dit artikel wel de grootste groep van de door de huisarts ambulant behandelde COPDpatiënten? In de huisartspraktijk ziet men vooral veel patiënten met een mildere exacerbatie van COPD. De studie is moeilijk te extrapoleren naar de Belgische context, waar patiënten ofwel door de eerste lijn worden gevolgd, ofwel worden doorverwezen naar een spoeddienst, waar voor deze pathologie zelden onmiddellijk ontslag volgt zonder een opname. Deze studie geeft ons geen bijkomende argumenten om bij een exacerbatie van COPD systemische corticosteroïden toe te voegen aan een optimale bronchodilatatie. Het stappenplan blijft van toepassing. Dit houdt in dat men eerst een adequate bronchodilatatie verzekert. Hierbij is het van groot belang dat de inhalatiemedicatie goed terechtkomt. Voor de hand liggende oorzaken van een exacerbatie, zoals een lege doseeraërosol of een voorzetkamer met slechtwerkende klep, moeten eerst uitgesloten worden. De inhalatietechniek moet op het moment van een exacerbatie zeker worden gecontroleerd (7,8). De inhalatiemedicatie wordt bij voorkeur toegediend met een doseeraërosol met voorzetkamer. Een vernevelaar kan nuttig zijn in specifieke gevallen, maar blijkt niet beter te zijn dan een doseeraërosol met voorzetkamer (9). Poederinhalatoren zijn op dat moment minder geschikt, aangezien zij een grotere inspiratoire kracht vereisen (10). Wanneer deze aanpak onvoldoende is, kunnen systemische corticosteroïden worden toegevoegd (11). Bij patiënten met een basis FEV1 lager dan 50% wordt een kuur met 40 mg prednison (equivalent aan 32 mg methylprednisolon) gedurende tien dagen geadviseerd 5. Het al dan niet voorschrijven van systemische corticosteroïden kan men ook correleren aan een eventuele gunstige respons bij vroeger doorgemaakte exacerbaties (12). Bij diabetespatiënten of patiënten met psychiatrische antecedenten moet men de eventuele voordelen van systemische corticosteroïden afwegen tegen de nadelen. Antibiotica worden voorbehouden voor ernstig zieke patiënten.

Besluit

Uit deze studie blijkt dat behandeling met corticosteroïden per os (prednison) bij COPD-patiënten met een acute exacerbatie de kans op herval binnen de maand doet verminderen. Dit besluit kan echter niet worden geëxtrapoleerd naar de huisartspraktijk. In deze studie includeerde men patiënten die zich aanmeldden op een (Canadese) spoeddienst en die systematisch ook antibiotica voorgeschreven kregen.Verder onderzoek in de eerste lijn is noodzakelijk.

1. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet 1999;354:456-60.
2. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease? N Engl J Med 1999;340:1941-7.
3. Wood-Baker RW, Walters EH, Gibson PG. Oral corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester (UK): John Wiley & Sons, Ltd..
4. Singh JM, Palda VA, Stanbrook MB, Chapman KR. Corticosteroid therapy for patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Arch Intern Med 2002;162:2527-36.
5. The GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Executive Summary. Updated 2004: http://www.goldcopd.com
6. PRODIGY Guidance - Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised July 2004.
7. Dreessen RCJJ, Muris JVV. Van inhalatietragiek tot inhalatietechniek. Huisarts Wet 1997;40:48-50.
8. van Grunsven PM, Dompeling E, van Schayck CP, et al. De lange adem van de CARA-patiënt. Een observatie van de inhalatietechniek. Huisarts Wet 1994;37:14-6.
9. van Grunsven PM. Behandeling van acute, ernstige dyspnoe bij astma en COPD in de huisartspraktijk. Een literatuuronderzoek. Huisarts Wet 1997;40:54-62.
10. Dekhuijzen PNR. Inhalatiemedicatie bij volwassenen met obstructieve longaandoeningen: poeder of aërosol? Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1369-74.
11. Geijer RMM, Van Schayck CP, Van Weel C, et al. NHG-Standaard COPD: Behandeling. Huisarts Wet 2001;44:207-19.
12. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. The COPD Guideline Group of the Standard of Care Committee of the BTS. Thorax 1997;52(Suppl 5):S1-28.