In prospectieve observationele test-negatieve case-control-studies is een goede definitie van het klinisch syndroom en het gebruik van een specifieke test, naast het feit dat de beslissing tot testen niet afhangt van de vaccinatiestatus en dat er voldoende belangrijke confounders worden opgevolgd, bepalend om de gevonden resultaten als betrouwbaar en extrapoleerbaar te beschouwen. Deze studies kunnen alleen een uitspraak doen over een symptomatische aandoening waarvoor medische zorg gezocht en verkregen werd.