Samenvatting

Achtergrond

Vroeger waren ergotaminederivaten de enige specifieke medicatie voor de behandeling van migraineaanvallen. Betere inzichten in de neurobiologie van migraine leidde tot de ontwikkeling van de selectieve 5-HT (5-hydroxytryptamine serotonine) agonisten. In vergelijking met ergotaminederivaten zouden er naast een kleiner aantal nevenwerkingen meer bewijzen zijn van hun effectiviteit en veiligheid. Slechts enkele van de zeven triptanen werden ooit onderling vergeleken in een RCT. Aangezien de meeste RCT’s met triptanen vergelijkbaar zijn qua studiemethode en populatie, is het mogelijk om ze op te nemen in een meta-analyse. In meer dan 80% van de gevallen wordt de orale vorm van triptanen voorgeschreven zodat de meta-analyse zich richt op studies met deze galenische vorm.

Bestudeerde populatie

Enkel gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde (met placebo of met actief product) studies waarbij migrainepatiënten tussen 18 en 65 jaar een oraal triptaan binnen de acht uur na een migraineaanval innamen, zijn geïncludeerd. Migraine is gedefinieerd volgens de 'International Headache Society'-criteria en de pijn werd gemeten op een vierpuntenschaal (0=geen pijn; 1=milde pijn; 2=matige pijn; 3=ernstige pijn). In totaal zijn 24.089 patiënten uit 53 RCT’s in de meta-analyse opgenomen.

Onderzoeksopzet

Eerst werd een systematische review van Engelstalige RCT’s gemaakt. Aan de farmaceutische firma’s en de onafhankelijke onderzoekers werden de ruwe patiëntengegevens opgevraagd. Voor de analyse gebruikte men een heterogeniteit bestaat tussen verschillende studies in een meta-analyse, moet een ander model gebruikt worden om de gegevens te poolen en te analyseren: het random effects model, een statistisch model ontwikkeld voor meta-analyse door DerSimonian & Laird (1986). Bij dit model neemt men aan dat de verschillende effecten die in studies worden gevonden, berusten op toevalsvariatie, maar ook op werkelijke variatie tussen studies. Het uitgangspunt van het random effects model is dat er een ‘populatie’ van mogelijke effecten bestaat met een verdeling rond een gemiddeld globaal effect.">random effects model. Verschillen in studiedesign en inclusiecriteria werden opgevangen door de placeborespons af te trekken van de actieve respons (therapeutische winst) en door de nevenwerkingen in de placebogroep af te trekken van de nevenwerkingen in de groep behandeld met het actieve product (therapeutische schade).

Uitkomstmeting

De eindpunten voor effect waren hoofdpijnrespons (evolutie van matige tot ernstige hoofdpijn naar milde pijn binnen twee uur na inname), pijnvrije respons (pijnvrij binnen twee uur na inname), recidiefkans (terugkeren van pijn binnen 24 uur), aanhoudende pijnvrije respons (pijnvrij binnen twee uur na inname zonder recidief van matige tot ernstige pijn en zonder de noodzaak tot gebruik van noodmedicatie binnen 2 tot 24 uur na de initiële inname) en consistent effect (hoofdpijnrespons of pijnvrije respons in minstens twee van drie op elkaar volgende migraineaanvallen). Veiligheid en tolerantie werden beoordeeld door de vergelijking van het aantal nevenwerkingen. Het optreden van neurologische nevenwerkingen (asthenie, nachtmerries, agitatie, afasie, ataxie, verwardheid, duizeligheid, slaperigheid, spraakstoornissen, denkstoornissen, tremor, vertigo en andere focale verschijnselen) en 'cardiale' nevenwerkingen (druk of pijn op de borst, uitstralende pijn in de arm, kortademigheid, hartkloppingen en angst) werden afzonderlijk bekeken.

Resultaten

Sumatriptan 100 mg werd als referentie gekozen (zie tabel 1). De hoofdpijnrespons van sumatriptan 100 mg bedroeg 59% (95% BI 57-60) met een therapeutische winst van 29% (95% BI 26-34). Enkel voor eletriptan 80 mg was de therapeutische winst significant groter en voor frovatriptan 2,5 mg significant kleiner. Met sumatriptan 100 mg bereikte men een pijnvrije respons van 29% (95% BI 27-30) met een therapeutische winst van 19% (95% BI 17-22). Voor rizatriptan 10 mg en eletriptan 80 mg was deze significant hoger. Bij patiënten behandeld met sumatriptan 100 mg traden bij 30% recidieven op (95% BI 27-33). Dit was lager bij eletriptan 40 mg of 80 mg en hoger bij rizatriptan 5 mg of 10 mg. De aanhoudende pijnvrije respons voor sumatriptan 100 mg was 20% (95% BI 18-21). Deze respons was beter voor rizatriptan 10 mg, eletriptan 80 mg en almotriptan 12,5 mg en slechter voor sumatriptan 25 mg, naratriptan 2,5 mg en eletriptan 20 mg. Het effect was het meest consistent voor rizatriptan 10 mg, gevolgd door almotriptan 12,5 mg en sumatriptan 100 mg. Bij 13% (95% BI 8-18) van de patiënten behandeld met sumatriptan 100 mg traden nevenwerkingen op. Er waren significant minder nevenwerkingen bij gebruik van naratriptan 2,5 mg en almotriptan 12,5 mg. Neurologische nevenwerkingen werden bij sumatriptan 100 mg in 6% (95% BI 3-9) van de gevallen gezien, significant meer in geval van behandeling met eletriptan 80 mg en significant minder in geval van behandeling met almotriptan 12,5 mg. Cardiale nevenwerkingen traden op in 1,9% van de gevallen bij sumatriptan 100 mg en significant minder bij alleen almotriptan 12,5 mg.

De auteurs concluderen dat bij de aanbevolen dosis alle orale triptanen effectief zijn en goed verdragen worden. Rizatriptan 10 mg, eletriptan 80 mg en almotriptan 12,5 mg bleken het meest consistent in hun effect.

Belangenvermenging/financiering

De auteurs zijn financieel gesteund door verschillende farmaceutische firma’s, die ook de patiëntengegevens voor de meta-analyse leverden.

Bespreking

Deze meta-analyse mag gelezen worden als "de boodschap vanuit het bestaande wetenschappelijk onderzoek" over de vergelijkende waarde van een medicatiegroep voor de aanvalsbehandeling van een belangrijke aandoening. Eigenlijk is het juister te stellen dat de auteurs een vergelijking maken van de triptanen ten opzichte van sumatriptan, het oudste en meest gediversifieerde van de triptanen. De perorale vorm vertegenwoordigt meer dan 80% van de toedieningswijzen en is voor elk van de triptanen beschikbaar.Het is dus goed vooraf duidelijk te stellen wat de studie niet doet: ze onderzoekt niet de plaats van de triptanen ten opzichte van de andere farmaca die voor deze indicatie worden gebruikt, noch ten opzichte van onderhoudsbehandelingen. Ze vertelt niets over kinderen, werkt met gepoolde gegevens en aanvaardt dat voor individuele patiënten meer gedifferentieerde keuzes kunnen worden verantwoord.

Sterkte van de meta-analyse

De auteurs pretenderen dat ze alles hebben verzameld wat er aan degelijk onderzoek momenteel beschikbaar is en alles volgens de regels hebben gepoold.Van de 76 RCT’s die ze hebben gevonden, konden er 53 worden gebruikt, omdat ze geblindeerd en placebo- of met actieve medicatie gecontroleerd waren. Hiervan zijn twaalf nog niet gepubliceerde studies mede geïntegreerd. Deze meta-analyse betreft in totaal zowat 25.000 patiënten. De auteurs hebben dit kunnen uitwerken tot een hoogwaardige meta-analyse om verschillende redenen. In eerste instantie konden ze een beroep doen op degelijk onderzoeksmateriaal met duidelijk controleerbare klinische eindpunten die bijna in alle studies op dezelfde manier werden geregistreerd. Dit zegt iets over de actuele accuraatheid van de RCT’s. In tweede instantie hebben ze de studie tweemaal gedaan. Het huidige rapport vat alleen de globale deelstudie samen van alle interventies versus placebo. Daarnaast – en deze gegevens stellen ze in een geaffilieerde website voor de lezer ter beschikking – hebben ze de comparatieve studies samengevat die één triptaan vergelijken met een ander. Ze hadden dan enig meeval dat de resultaten in de meeste studies hoogst gelijklopend uitvielen, wat geruststelling geeft en de boodschap naar de clinicus versterkt. In derde instantie hebben ze een aantal boeiende en voor de clinicus nuttige technieken toegepast, zoals 'placeboaftrek' van het effect. Men beschouwt als effect alleen wat de medicatie meer oplevert dan placebo. Er kan hierover gediscussieerd worden maar de clinicus gaat er intuïtief zeker van uit dat het placebo-effect ook en zelfs additief speelt bij de groep die de echte medicatie krijgt. Verder hebben ze verschillende eindpunten aanvaard en uitgewerkt die voor de clinicus betekenis hebben: van 'aanvaardbare pijnvermindering' tot 'pijnvrij zonder herval'. En ten slotte hebben ze de massa gegevens samengevat in overzichtelijke schemata.

In hun bespreking gaan ze erg genuanceerd en voorzichtig te werk. Zo hebben ze een vergelijking gemaakt van alle placebopatiënten en hun resultaten en neveneffecten over de verschillende oorspronkelijke deelstudies heen. Ze gebruiken dit als maat voor de consistentie van hun uitspraken. De meeste placebogroepen bleken goed vergelijkbaar op enkele uitzonderingen na: deze studies vertoonde meer uitgesproken effecten van de interventies. Die waren ook terug te vinden bij de placebogroep en vertegenwoordigen waarschijnlijk een zekere bias in de populatiekeuze. Wanneer almotriptan, één van de nieuwe molecules, betere scores vertoonden, zijn de auteurs kritisch gaan kijken naar de comparatieve studies van deze molecule versus sumatriptan 100 mg als standaard. Zo bleek dat sumatriptan om onherkenbaar te zijn in de studie geëncapsuleerd was terwijl de allereerste farmacokinetische studies bij encapsulering een tragere beschikbaarheid van het product hadden gemeten. In de commentaren die na publicatie in de Lancet verschenen werden de onderzoekers erop aangesproken dat ze ondanks deze kritische reflecties de gegevens toch in hun totaalstudie hebben opgenomen. Maar de auteurs rechtvaardigen hun daad en stellen dat de juiste betekenis van de bias niet duidelijk te achterhalen is. Ook zonder deze gegevens toont een herberekening aan dat de conclusies niet verschillend zijn.

Resultaten van de meta-analyse

Globaal toont de studie aan dat de werkzaamheid van alle triptanen behoorlijk en onderling in grote mate vergelijkbaar is. Er zijn kleine verschillen naargelang de criteria die men als clinicus voor zichzelf stelt. Neemt men aanvaardbare pijnstilling als criterium – gedefinieerd als het binnen de twee uur verminderen van de pijn tot ten hoogste een milde graad – dan kan men gemiddeld een 60%-effect verwachten, zowat 30% meer dan placebo. Neemt men een eerder streng criterium – het pijnvrij geraken en in de komende 24 uur geen bijkomende dosis behoeven – dan is de werkzaamheid amper 20%. Er treedt nogal wat herval op: in gemiddeld 30% is een nieuwe dosis triptanen nodig om de pijnstilling te vervolledigen. Voor aanvaardbare pijnstilling scoren rizatriptan 10 g en eletriptan 80 mg wellicht iets beter dan 100 mg sumatriptan. Naratriptan werkt misschien en eletriptan 80 mg zeker langer dan de anderen vermits het herval lager lijkt. En op het strengste criterium – de aanhoudende pijnvrije respons – halen rizatriptan 10 mg, eletriptan 80 mg en almotriptan 12,5 mg waarschijnlijk 25% blijvend succes in plaats van 20% gemiddeld voor de anderen.

Neveneffecten

De neveneffecten vallen in vergelijking met placebo nogal mee.Neveneffecten zijn natuurlijk dosisgebonden maar aan de optimaal gestelde dosis van elk van de producten kan men in gemiddeld 13% neveneffecten verwachten. Meer specifiek 6% ongemakken in het centraal zenuwstelsel (overprikkelbaarheid, verwardheid, neurologische symptomen) en 1% precordiale last, soms met angst, uitstraling en ademnood. De auteurs benadrukken dat deze laatste neveneffecten het meest worden gevreesd en dat het mechanisme ervan niet bekend is maar dat nooit myocardischemie als oorzaak werd aangetoond.

Werken de triptanen altijd?

Een moeilijk onderdeel van de studie tracht uitspraken te doen over de consistentie van de resultaten bij de individuele patiënt: werken de producten altijd en bij elke aanval? Hiervoor worden gegevens gebruikt uit de studies waar drie opeenvolgende aanvallen werden geregistreerd. Zo is er bijvoorbeeld gemiddeld bij ten minste één aanval van de drie een aanvaardbare pijnvermindering vastgesteld in 84% en in 55% is de patiënt volledig pijnvrij. Ook de placebogroep scoort hoog, respectievelijk 50% en 25%. Voor aanvaardbare pijnvermindering bij de drie aanvallen kan men met triptanen gemiddeld 30% verwachten, maar ook met placebo bereikt men 10%. Rizatriptan 10 mg haalt iets betere resultaten, maar dit is moeilijk te interpreteren. We weten dat heel wat migrainepatiënten ook andere types van hoofdpijn hebben, die zich door elkaar kunnen voordoen. Een 'hoofdpijnlijder' centraliseert heel wat klachten in het hoofd en brengt die tot uitdrukking. In deze registraties was enkel het aanvalsgewijze karakter en de ernst een criterium, niet de etiologie of de typologie.

De auteurs van deze meta-analyse besluiten dat de karakteristieken en de voorkeuren van elke patiënt verschillend zijn en dat de individuele reactie op een triptaan niet kan worden voorspeld. De beste therapie zal nog steeds met gissen en missen moeten worden uitgezocht. Het is verdedigbaar om bij het falen van één triptaan een ander te proberen. Maar de basisboodschap is toch dat de meest vertrouwde molecule, sumatriptan 50 en 100 mg, goede werkzaamheid en verdraagbaarheid combineert met de langste klinische ervaring en dus nog steeds de voorkeur wegdraagt.

Terzijde: de kostprijs

Het grootste probleem van dergelijke studies is dat geen rekening wordt gehouden met de kostprijs van de medicatie. Slechts terzijde wordt er iets over vermeld, mede omdat in de meeste landen de prijs van elk van de tabletten ongeveer even hoog is. Voor de lagere doseringen is dit bij ons (en in Nederland) ongeveer € 5 per tablet. Voor de in deze studie als referentiedosering voorgestelde 100 mg sumatriptan betaalt de patiënt bij ons dan weer ongeveer € 10 per tablet. En dat blijft veel geld voor een symptomatische aanvalstherapie die geen enkele duidelijke invloed heeft op het normale verloop van de aandoening op lange termijn. Dan worden de vragen naar alternatieven en richtlijnen en de kwestie wanneer triptanen te gebruiken, weer brandend actueel.

Als epidemiologische studies ervan uitgaan dat 18% van de vrouwen en 6% van de mannen migraine hebben met een gemiddelde van 37 en 34 aanvallen per jaar, dan praten we in België met onze doelgroep van 18 tot 65 jaar over een jaarlijkse aanvalsincidentie van 600.000 migrainelijders (450.000 vrouwen en 150.000 mannen) 1. Deze hebben samen op jaarbasis circa 20 miljoen migraineaanvallen te doorstaan. Er bestaat nog steeds een goedkoop alternatief dat wetenschappelijk de vergelijking met perorale sumatriptan 100 mg lijkt te doorstaan voor een prijs van ongeveer € 1 per toediening 2. De keuze tussen het pijnvrij krijgen van de meeste aanvallen met oraal lysine acetylsalicylzuur al dan niet gecombineerd met metoclopramide en/ of cafeïne of over te stappen naar triptanen in een optimale aanvalsbehandeling met 100 mg sumatriptan, heeft een budgettaire consequentie die kan variëren van € 20 miljoen tot € 2 miljard. Als vele enthousiaste studies ervan uitgaan dat we nog steeds onderdiagnosticeren en onderbehandelen, dan zou de realiteit zelfs nog dramatischer kunnen zijn.

Stapsgewijze opbouw

Keuzes en aanbevelingen zijn op basis van bovenstaande overwegingen belangrijk. De Nederlandse standaard opteert nog steeds voor een stapsgewijze opbouw: eerst al of niet gecombineerde salicylaten of paracetamol, bij onvoldoende effect een NSAID en slechts als het niet anders kan een triptaan of ergotamine 3. Maar een Amerikaanse beweging pleit dan weer om over te gaan naar wat zij een gestratificeerde zorg noemen. Daar is de stelling dat als de patiënt afziet, je niet moet wachten en onmiddellijk starten met triptanen. In een methodologisch erg zwakke studie menen Lipton et al. te kunnen aantonen dat gestratificeerde zorg beter is voor de patiënt en dichter staat bij wat de clinicus gewoon is te doen 4. Via een circulaire redenering toont hij aan dat de twee-uur-pijnrespons globaal over zes opeenvolgende migraineaanvallen beter is als men sneller met zwaardere therapie start. Voor een symptomatische therapie van een aandoening die nog gemiddeld twintig jaar met 35 aanvallen per jaar zal doorgaan, lijkt dit een vrij zwakke argumentatie. Hij wordt hierin bijgetreden in een editoriaal dat de indruk geeft in naam van zeven professionele organisaties, inclusief de 'American Academy of Family Physicians', te spreken 5. De auteur stelt dat Lipton hiermee eindelijk de aanbevelingen van de 'US Headache Consortium' wetenschappelijk heeft aangetoond. Die bepalen niet met triptanen te wachten op een eventueel resultaat van salicylaten of NSAID’s. Bovendien stelt hij dat het tijd wordt dit nu maar eens klinisch in de praktijk toe te passen. Geen van de Amerikaanse auteurs verwijst naar enig kostenplaatje.

Aanbeveling voor de praktijk

Bij de aanpak van migraineaanvallen is een stapsgewijze opbouw te verkiezen. Hierbij zijn in eerste instantie salicylaten of paracetamol, in tweede instantie een NSAID en pas in derde instantie een triptaan of ergotamine aangewezen. Indien een triptaan aangewezen is, kan op basis van deze meta-analyse sumatriptan 50 en 100 mg als eerstekeusbehandeling van patiënten met migraineaanvallen worden aanbevolen.

De redactie

1. Lipton RB, Goadsby P, Silberstein SD. Classification and epidemiology of headache. Clin Cornerstone 1999;1:1-10.
2. Morillo L. Migraine headache. Clin Evid 2002;7:1179-94.
3. Bartelink ML, Van Duijn MP, Knuistingh Neven A, et al. NHG standaard Migraine (eerste herziening). Huisarts Wet 1999;42:511-8.
4. Lipton RB, Stewart WF, Stone AM, Láinez MJA, Sawyer JPC. Stratified care vs step care strategies for migraine. The disability in strategies of care (DISC) study: a randomized trial. JAMA 2000;284:2599-605.
5. Matchar DB,McCrory DC, Gray RN. Toward evidence-based management of migraine. JAMA 2000;284:2640-1.