Samenvatting

Klinische vraag

Wat is het effect van tamoxifen (Nolvadex®, Tamizam®, Tomoplex®) als adjuvantetherapie bij vrouwen met vroege stadia van borstkanker?

Achtergrond

Een aantal studies hebben al aangetoond dat bij vrouwen met vroege gelokaliseerde borstkanker behandeling met tamoxifen als adjuvans de 10-jaars overleving aanzienlijk verbetert. Het is echter niet duidelijk welke vrouwen met tamoxifen behandeld dienen te worden en hoelang men de behandeling moet voortzetten.

Bestudeerde populatie

Gegevens van 36.689 vrouwen uit 55 studies werden verzameld en geanalyseerd. Het ging bij 14.140 vrouwen om een recidief en 13.268 vrouwen overleden gedurende een gemiddelde follow-up periode van 10 jaren. Dit overzicht vertegenwoordigt 87% van het wereldwijd beschikbare bewijsmateriaal.

Onderzoeksopzet

Literatuuroverzicht en analyse van gecontroleerde gerandomiseerde studies met tamoxifen. In 1995 werd gezocht naar gegevens van alle vrouwen ingesloten in een gerandomiseerd onderzoek van tamoxifen versus geen tamoxifen dat vóór 1990 aanving. De gegevens werden per studie en gecentraliseerd weergegeven.

Uitkomstmeting

Recidief of dood (door alle oorzaken) waren de uitkomstmaten.

Resultaten

Bij 8.000 vrouwen met weinig of geen oestrogeenreceptor proteïne (ER) in hun primaire tumor is het effect van tamoxifen relatief gering. Van 12.000 vrouwen was de ER-status van de tumor niet bekend; naar schatting heeft 8.000 van hen een ER-positieve tumor. Bij 18.000 vrouwen met ER-positieve tumoren werden significante proportionele reductie van het recidiefrisico van 21% betekent dat er in de gegeven situatie ten opzichte van het totaal aantal recidieven 21% minder recidieven zijn vastgesteld.">proportionele reducties in het voorkomen van recidieven gevonden. Proportionele risicoreducties van het voorkomen van een recidief en van mortaliteit is berekend voor 30.000 vrouwen met positieve en onbekende ER-status na een follow-up van 10 jaar. In studies met één jaar tamoxifenbehandeling was de proportionele risicoreductie van een recidief 21% (SD 3), bij twee jaar tamoxifen was dit 29% (SD 2) en bij vijf jaar behandeling met tamoxifen was deze 47% (SD 3). Deze proportionele risicoreducties zijn allen statistisch significant evenals de trend van toenemende risicoreductie bij toenemend aantal jaren van behandeling met tamoxifen (2p<0,00001). Bij tumoren met een hoger ERgehalte was de proportionele risicoreductie eveneens groter. De proportionele mortaliteitsreductie was 12% (SD 3) bij behandeling gedurende één jaar, 17% (SD 3) bij twee jaar en 26% (SD 4) bij studies die vijf jaar behandelen. Deze mortaliteitsreducties en de trend bij toenemend aantal behandelingsjaren zijn eveneens statistisch significant (2p=0,003). Er was geen verschil in proportionele mortaliteitsreductie tussen vrouwen met of zonder positieve lymfklieren. Er was echter wel een significant verschil in kans op een zekere uitkomst in een groep (%).">absolute risicoreductie wat betreft 10-jaars overleving in het voordeel van vrouwen met positieve klieren, onafhankelijk van de leeftijd, menopauzale status, tamoxifen dosering of ondergaan van chemotherapie. Bij alle vrouwen (ER-positief of niet) waren de de proportionele risicoreducties voor contralaterale borstkanker 13% (SD 13), 26% (SD9) en 47% (SD 9) voor respectievelijk één, twee en vijf jaar behandeling met tamoxifen. De incidentie van endometriumkanker verdubbelde bij één of twee jaar behandeling en verviervoudigde bij behandeling gedurende vijf jaar. Tamoxifen had geen duidelijk effect op de incidentie van colorectale kanker.

Klinische vraag

Is tamoxifen een effectief chemoprofylacticum voor borstkanker bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan?

Achtergrond

Tamoxifen is effectief gebleken bij de behandeling van vrouwen met borstkanker. Een belangrijk neveneffect is echter de verhoogde incidentie van endometriumkanker bij vrouwen die met tamoxifen worden behandeld. Deze studie bestudeert de effectiviteit van tamoxifen ter preventie van borstkanker bij vrouwen die eerder een hysterectomie ondergingen.

Bestudeerde populatie

In totaal werden 5.408 vouwen uit 55 centra (51 in Italië) gerandomiseerd; 2.708 vrouwen kregen een placebo toegediend en 2.700 vrouwen kregen tamoxifen 20 mg per dag gedurende vijf jaar. Mediane duur van de follow-up was 46 maanden.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde klinische studie (RCT). Vanaf oktober 1992 werden vrouwen gerekruteerd. Vanwege de hoge uitval (26,3%) door voornamelijk bijwerkingen (72% van de uitvallers) werd rekrutering gestopt in juli 1997. De vrouwen in de studie werden gedurende vijf jaar behandeld en vervolgens gedurende nog eens vijf jaar opgevolgd. Tijdens de behandeling werd tweemaal per jaar gevraagd naar bijwerkingen en therapietrouw. Jaarlijks werd een mammografie gedaan. Opvolging van de in de studie opgenomen vrouwen gaat momenteel nog voort. Analyses werden gedaan op basis van het "intention to treat"-principe.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was een reductie in de incidentie en mortaliteit van histologisch bevestigde borstkanker. Secundaire uitkomstmaat was onder andere het voorkomen van cardiovasculaire incidenten.

Resultaten

Gedurende de studie werden 41 gevallen van borstkanker gediagnostiseerd. Er zijn nog geen doden ten gevolge van borstkanker vastgesteld. Borstkanker kwam even vaak voor in de placebogroep als in de met tamoxifen behandelde groep (respectievelijk 22 en 19 gevallen). Er was een statistisch significante reductie van het aantal borstkankergevallen (n=9) bij vrouwen die naast tamoxifen ook hormonale substitutietherapie kregen (hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">hazard ratio 0,13; 95% BI 0,02-1,02). Vergeleken met de placebogroep was er een significant verhoogd risico op vasculaire incidenten en hypertriglyceridemie bij vrouwen die met tamoxifen werden behandeld.

Klinische vraag

Is tamoxifen een effectief chemoprofylacticum voor borstkanker bij vrouwen die vanwege een belaste familie anamnese een verhoogd risico op borstkanker hebben?

Achtergrond

Effectiviteit van tamoxifen bij screening van hypertensie of case-finding van diabetes mellitus. Men spreekt van tertiaire preventie bij activiteiten die zich richten op het verbeteren van de gezondheidstoestand van personen met een (chronische) aandoening door herstel te versnellen of complicaties te voorkomen. Het toedienen van acetylsalicylzuur na een CVA, of controle van de glykemie en voorlichting aan diabetespatiënten zijn voorbeelden van tertiaire preventie.">secundaire preventie van borstkanker is in eerder onderzoek aangetoond. De vroege resultaten van de NSABP-studie (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) tonen een 45%-reductie in het voorkomen van borstkanker bij gezonde vrouwen die met tamoxifen werden behandeld. Dit suggereert dat tamoxifen ook effectief is voor screening van hypertensie of case-finding van diabetes mellitus. Men spreekt van tertiaire preventie bij activiteiten die zich richten op het verbeteren van de gezondheidstoestand van personen met een (chronische) aandoening door herstel te versnellen of complicaties te voorkomen. Het toedienen van acetylsalicylzuur na een CVA, of controle van de glykemie en voorlichting aan diabetespatiënten zijn voorbeelden van tertiaire preventie.">primaire preventie van borstkanker. In deze studie onderzoekt men het effect van tamoxifen op het voorkomen van borstkanker bij gezonde vrouwen met een belaste familie-anamnese.

Bestudeerde populatie

In totaal werden 2.494 gezonde vrouwen tussen de 30 en de 70 jaar oud (mediane leeftijd 47 jaar) in de studie gerekruteerd. Alleen vrouwen zonder klinische tekenen van borstkanker of aanwijzingen hiervan bij screening kwamen in aanmerking. Allen hadden minstens één familielid met borstkanker. Exclusiecriteria waren: ductaal carcinoma in situ, elke andere vorm van kanker, een diepe veneuze trombose of pulmonale embolie in de voorgeschiedenis, vrouwen met kinderwens of die hormonale contraceptiva gebruiken. Postmenopauzale vrouwen die met hormonale substitutietherapie werden behandeld, konden aan de studie meedoen zonder de behandeling te stoppen.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek (RCT). De vrouwen werden gerekruteerd tussen oktober 1986 en april 1996 in screenings- en symptomatische borstklinieken in het Verenigd Koninkrijk. Duizend tweehonderdvijftig vrouwen kregen tamoxifen 20 mg/dag per os toegediend en 1.244 vrouwen kregen placebo gedurende 8 jaar. De twee groepen waren matching wordt toegepast zijn bijvoorbeeld leeftijd en geslacht. Voordeel van matching is dat het verstorende effect van de gematchte kenmerken bij analyse kan worden uitgesloten. Een nadeel is dat het niet mogelijk is om achteraf het effect van deze kenmerken nog te onderzoeken.">gematched voor leeftijd, menopauzale status, gebruik van hormonale substitutie, familie-anamnese en biopsie van een benigne borstaandoening in de voorgeschiedenis. De deelnemende vrouwen werden elke zes maanden opgevolgd met een klinisch en gynaecologisch onderzoek en een vragenlijst betreffende acute toxiciteit van de behandeling. Mammografie werd jaarlijks gedaan. Therapietrouw werd nagegaan met behulp van een vragenlijst en door aselecte bloedproeven. De gegevens van 2.471 vrouwen (1.238 in de tamoxifengroep en 1.233 in de placebogroep) konden volgens het "intention to treat"-principe geanalyseerd worden.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was het optreden van borstkanker.

Resultaten

Mediane duur van de follow-up was 70 maanden. Borstkanker kwam even vaak voor in de tamoxifengroep als in de palcebogroep (resp. 34 en 36 gevalllen, relatief risico 1,06; 95% BI 0,7-1,7; p=0,8). Vrouwen die bij aanvang van de studie al hormonale substitutie kregen, hadden een verhoogd risico op borstkanker ten opzichte van vrouwen zonder substitutie (RR op borstkanker 1,9; 95% BI 1,1-3,3; p=0,04). Bij vrouwen die tijdens de studie op hormonale substitutie werden gezet, zag men een significante risicodaling ten opzichte van vrouwen die nog altijd geen substitutie kregen (RR op borstkanker 0,4; 95% BI 0,2-0,7; p=0,01). De auteurs concluderen dat er geen bewijs is om het gebruik van tamoxifen te adviseren aan vrouwen met een hoog risico op borstkanker.

Bespreking

In het referentie-artikel "Tamofixen for early breast cancer: an overview of the randomised trials" worden de resultaten van alle gerandomiseerde studies (gestart voor 1990) samengevat die handelen over tamofixen als adjuverende behandeling bij borstkanker.

Men stelt dat voor oestrogeenreceptor positieve tumoren er een duidelijke reductie is in het optreden van recidieven. Deze reductie is afhankelijk van het aantal jaren tamofixen-toediening. Na vijf jaar is er nog een trend om een verdere reductie te bekomen. Dit moet echter nog worden bevestigd.

Een bijkomend gegeven is dat tamofixen tevens een bescherming vormt tegen het ontstaan van contralaterale borstkanker. De reductie na 1, 2 en 5 jaar bedraagt respectievelijk 13%, 26% en 47%. Daarentegen is er een verdubbeling van het aantal endometriumcarcinomen in de studies waar één tot twee jaar tamofixen werd gegeven. Bij vijf jaar toediening was de incidentie van endometriumkanker viermaal hoger. De absolute afname van contralaterale borstkanker is twee keer zo hoog als de absolute toename van het aantal endometriumkankers. Wanneer de tumor oestrogeenreceptor negatief is, dan is de reductie van de mortaliteit niet significant verminderd. Het innemen van tamofixen is hier dus niet zinvol.

Op basis van bovengenoemde resultaten zijn ook studies gestart waarbij patiënten met een verhoogd risico op borstkanker preventief tamofixen toegediend krijgen. Eén studie (dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd en prospectief ) van het "National Cancer Institute" includeerde 13.388 vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker 1. Een leeftijd van 60 jaar en ouder was een voldoende verhoogd risico voor inclusie; voor vrouwen tussen de 35 en 59 jaar werd het verhoogd risico bepaald door een computerberekening, gebaseerd op volgende parameters: menarche, pariteit, leeftijd bij de eerste partus, aantal borstbiopten, diagnose van atypische hyperplasie en/of lobulair carcinoma in situ, aantal eerste-graadsverwanten met borstkanker. De studie toonde een 45%-reductie van de incidentie van invasieve borstkanker en dit voor alle leeftijdscategorieën. Er werden ook minder in situ carcinomen vastgesteld.

Tamofixen had een gunstig effect op de botdensiteit (minder fracturen). Bij het interpreteren van deze gunstige effecten moet steeds worden rekening gehouden met het feit dat er een verhoging van de kans op endometriumkanker werd vastgesteld en een drievoudig verhoogde kans op pulmonaire embolieën. Het risico op diepe veneuze trombose is eveneens verhoogd. Alhoewel niet meer oogproblemen werden vastgesteld in de tamofixengroep, is er mogelijk een licht verhoogd risico op cataract volgens andere onderzoeken.

Twee andere studies (VERONESI et al. en POWLES et al) toonden geen significante reductie van borstkanker door inname van tamofixen. In de studie van VERONESI en medewerkers werden 5.408 patiënten opgenomen. Het vroegtijdig stoppen van de tamoxifeninname bij 26% van de patiënten beperkt de betrouwbaarheid van de resultaten. Een kleinere reeks (2.471 versus 13.338 in de NCI-studie) patiënten werden prospectief gevolgd door POWLES en medewerkers gedurende 20.731 vrouwenjaar. Ook deze publicatie toonde geen significante reductie van borstkanker door tamofixeninname. De incidentie van borstkanker in de placebogroep was in deze studie lager dan in de NCI-studie. Verklaring voor deze lagere incidentie van borstkanker is wellicht te vinden in het feit dat de patiënten jonger waren. Bij jongere patiënten is er een grotere kans om oestrogeenreceptor negatieve, en dus minder aan tamofixen gevoelige, tumoren aan te treffen. In de studie van POWLES en medewerkers zijn er bovendien meer patiënten met een genetische predispositie om borstkanker te ontwikkelen. Ook in deze groep patiënten is de kans op oestrogeenreceptor negatieve tumoren groter. De hogere incidentie van receptor negatieve tumoren verklaart althans partieel waarom de effectiviteit van tamoxifen geringer was.

Globaal kan worden gesteld dat de resultaten van de NCI-studie duidelijk significant zijn en dit op een grote reeks patiënten. Een nieuwe preventie studie met 7.000 patiënten is reeds gestart. Hopelijk kan deze studie de NCI-studie bevestigen 2.

De adjuverende rol van tamoxifen bij de behandeling van borstkanker blijft de belangrijkste indicatie voor deze molecule. Het enige significante nadeel is de minimale toename van het endometriumcarcinoom. Door de lage prevalentie van dit endometriumcarcinoom is dit nadeel te verwaarlozen ten opzichte van de substantiële voordelen van tamoxifen wat preventie van recidieven en contralaterale borstkanker betreft. De reductie van recidieven is het belangrijkst bij patiënten met een oestrogeenreceptor positieve tumor. De huidige consensus geeft aan om tamoxifen vijf jaar voor te schrijven 3.

Wat kan men adviseren in verband met tamoxifen als primaire preventie bij risicopersonen? Het is een nieuwe optie waardoor risicopersonen hun risico op borstkanker belangrijk kunnen verminderen. De beslissing dient te worden genomen op een individuele basis met afwegen van voor- en nadelen en inachtneming van de gezondheidstoestand van de vrouw en haar persoonlijke inzichten.

Aanbeveling voor de praktijk

Naast de lokale benadering van borstkanker door middel van heelkunde en radiotherapie is ook de adjuverende systemische behandeling van cruciaal belang in de behandeling van maligne borsttumoren. De indicatie voor tamoxifen is afhankelijk van de tumorgrootte, de receptorstatus en de nucleaire graad van de tumor alsook van de menopauzale status van de patiënte. Tamoxifen wordt gedurende vijf jaar aan een dagelijkse dosis van 20 mg voorgeschreven. Gebruik van tamoxifen ter preventie van borstkanker bij gezonde vrouwen is echter nog controversieel.

De redactie

1. PRITCHARD K. Is tamoxifen effective in prevention of breast cancer (Commentary)? Lancet 1998;352:80- 1.
2. http://cancernet.nci.nih.gov/cgi-bin/cancerphy_ show?file=pro10920.html
3. EARLY BREAST CANCER TRIALIST’S COLLABORATUS GROUP. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-67.